庄建元1，胡笑形2
(1.南京大学，南京211102；2.中国化工信息中心，北京100029)
摘要：从学术角度，回顾了20世纪Hoechst(赫斯特，现拜耳作物公司)在草铵膦开发竞争中是如何脱颖而出的；解析了Hoechst 草铵膦生产线装置和各单元操作。对国内仿制草铵膦和赶超国外先进水平，提出了技术性建议。关键词：草铵膦；工业化路线；国内仿制中图分类号：TQ450 文献标志码：A
文章编号：1006-0413(2014)10-0703-09
Explore and Enlightenment on Foreign Industrialization Route of Glufosinate
ZHUANG Jian-yuan 1,HU Xiao-xing 2
(1.Nanjing University,Nanjing 211102,China;2.China National Chemical Information Centre,Beijing 100029,
China)
We reviewed the process of the Hoechst which stood out from the crowd in the glufosinate research and
development competition in 20th century from the perspective of academic.The equipment of production line and each unit operation of the glufosinate were analyzed as well.Besides,technical suggestion on mimicing the glufosinate and catching up with the advanced world levels were also
given.
glufosinate;industrialization route;domestic imitation
Vol.53,No.10Oct.2014
农药
AGROCHEMICALS 庄建元，胡笑形.草铵膦国外工业化路线的探讨和启迪[J].农药,2014,53(10):703-711.广东省地税
收稿日期：2014-07-20
作者简介：庄建元（1949—），男，教授，从事化学研究。
1996年全球大规模商品化种植转基因作物以来，对世界农药工业与市场产生了巨大影响。由于全球转基因作物种植面积约90%为种植含有抗草甘膦性状的作物，草甘膦的大面积、大量重复使用，已经导致抗性杂草的发生与发展。仅次于草甘膦的全球第二大除草剂百草枯，由于没有解毒药，导致大量非生产性中毒死亡，其液剂面临禁限用，使百草枯将退出市场。为此，位于草甘膦、百草枯之后的第三大灭生性除草剂草铵膦获得了巨大发展空间。加上拜耳作物科学公司已成功开发抗草铵膦的作物，致使国内外出现了空前的草铵膦热。国外唯一大规模生产草铵膦的拜耳作物科学公司已宣布将在
美国新建6000t/年草铵膦原药生产装置，预计2015年底投产。笔者试图从国外工业化路线的角度予以探讨。
1草铵膦20世纪国外开发热潮回眸
1.1谁最先发现草铵膦？
虽然有一说是德国人最先发现了草铵膦(L-PT)[1]，Bayer 等[2]从链霉菌绿灰菌素发酵物分离水解而得，1972年在瑞士化学学报发布。日本的研究不晚于德国，明治制菓的小川央峪等[3-4]从链霉菌吸水菌素分离得到L-PT ，并且进行了化学合成，于1972年6月7日申请专利。 草铵膦的结构中有C-P-C ，迄今唯一的同一磷原子
含2个磷碳键的天然化合物，一经面世，倍受青睐，随即的开发热潮中，前后出现10多种工艺路线和20多个中间
体。为什么最后是Hoechst ？个中秘辛值得探究。
1.2竞相研发乙烯膦
第一篇制PT(外消旋草铵膦)的专利[4]，用甲基亚膦酸二乙酯和乙烯基甘氨酸，Michael-Arbuzov 加成再水解得草铵膦。因乙烯基甘氨酸价格太贵，无商业化价值。
1974年东德Gross 等[5]用乙烯基(甲基)膦酸酯与DEAM (乙酰氨基丙二酸二乙酯)缩合水解得PT ，见图1反应式(1)，化合物1称乙烯膦。 此为乙烯膦路线，在当年极有可能工业化。化合物
“1a ”
是乙烯基(甲基)膦酸-2-氯乙酯。Hoechst(赫斯特，现拜耳作物公司)[6]于1977年，制备乙烯膦采用乙烯基(甲基)膦酸乙酯，见反应式(1)的化合物1b ，2步总收率92%。
明治制菓[7-8]用乙烯膦的前体茁-溴乙基(甲基)膦酸-2-溴乙基酯，见反应式(2)。仍用乙烯基(甲基)膦酸乙酯，以
甘氨酸乙酯和苯甲醛的席夫碱代替DEAM ，见反应式(3)。
日产化学发布[9-10]乙烯膦路线的工艺，乙烯膦加乙酰胺，二氧六环作溶剂，羰基钴作催化剂，120kgf 通氢和一氧化碳，水解氨中和后总收率50%，见反应式(4)，后补充加乙酰丙酮双(三苯基)铑，收率有提高。反应式(5)乙烯膦
第53卷第10期2014年10月
农药AGROCHEMICALS 第卷
53与丙二酸酯碳碳加成，脱羧至4-甲基膦酰丁酸(化合物3)，再琢位溴化氨化得PT 。
乙烯膦的制备仍是难点，Hoechst 和日本企业都发表了多篇制备乙烯膦专利，从甲基二氯化膦起始制
乙烯膦，总收率不超过80%。
孟山都[11]不走乙烯膦路线，而以酌-丁内酯为起始原料，制得4-溴-2-氨基丁酸酯，氨基接上保护基团，用甲基亚膦酸二乙酯Arbuzov 膦化。
1.3传统Strecker 工艺重返舞台
波兰学者Gruszecka 等[12]于1975年以Strecker 反应制得草铵膦，这是氨基酸合成的经典方法，见图2。
3-溴加乙醇生成3-溴代缩二乙醇，不经分离，即用甲基亚膦酸二乙酯Arbuzov 膦化，产物为1,1-二乙氧基-3-乙氧基甲基膦酰丙烷(化合物4)用稀盐酸解缩得3-乙氧基甲基膦酰丙醛(化合物5)，加、氯化铵和氨水Strecker 反应，得氨基腈后再水解得草铵
膦，见图2Strecker 合成草铵膦(1)反应式(6)。
Gruszecka 等1979年将方法改进，用甲基亚膦酸单乙酯与二乙缩醛CH 2=CHCH(OEt)2，过氧化苯甲酰作自由基引发剂Michael 加成，同样得化合物4，见反应式(7)。
明治制菓1977年[13]加乙醇生成缩醛，不经分
离用甲基亚膦酸二乙酯Michael 加成，也得化合物4，收率51.7%。解缩再Strecker 合成了草铵膦，见反应式(8)。
反应式(6)～(8)的工艺的收率待议，与乙醇成缩醛时产生水，56g 产生18g 水，如果要分出水，过程中缩醛会分解聚合，不可以分水；Arbuzov 膦化或Michael 膦化都忌水，不分出水，收率低至50%左右。
Hoechst 1985年[14]做了重要改进，使用了3,3-二乙酰氧基-1-丙烯(acrolein diacetate)，俗称ADA ，与甲基亚膦酸单异丁酯Michael 加成，过氧化叔丁基异辛酯为自由基引发剂，120℃反应时间1h ，得3,3-二乙酰氧基-1-(2-甲丙基(甲基)膦酰)丙烷，见图3，反应式(9)的化合物6，收率92.9%，再Strecker 合成得氨基腈，这步收率100%。反应式(9)中，前半段的自由基加成未在该专利权项内，Bayer 已有专利。
Bayer 1975年[15]专利，用甲基亚膦酸单甲酯与ADA 的自由基加成，115℃0.5h ，收率95.6%。
图1乙烯膦路线合成草铵膦
图2Strecker 合成草铵膦
(1)
图3Strecker 合成草铵膦
(2)
704
第10期庄建元，等：草铵膦国外工业化路线的探讨和启迪Hoechst 2000年[16]发布的Strecker 合成制草铵膦专利，见反应式(10)。Michael 膦化用甲基亚膦酸二乙酯、和乙酐，ADA 是现场生成的，不产生水，所以膦化的收率很高；膦化产物不像化合物4那样需解缩，直接可进入Strecker 反应；总收率可达99%。
这篇专利，完全颠覆了Gruszecka 和明治制菓(6)～(8)3条工艺路线。然而，不可同日而语，20多年过去了，一代人的时间，科技发展升级了好几代。
回到20世纪80年代，Strecker 路线合成草铵膦收率高，不幸的是要用到，欧盟的环境和劳动保护法令、较高风险和企业的社会责任，致使Hoechst 等不能通过Strecker 路线合成草铵膦。
此时乙烯膦合成草铵膦路线，Hoechst 的总收率70%，日本由于甲基二氯化膦的开发落后于欧美，总收率更低。
草铵膦商业化合成，何去何从？
1.4Hoechst 的后手——
—的确良布阻燃剂1972年聚酯纤维成为世界上产量最大的合成纤维品种，1995年Hoechst 涤纶工业丝的生产能力达19万t/年，当年居世界首位。Hoechst 1980年代初期推出兼有柔软及恒久防火特性的特雷维拉阻燃聚酯纤维。目前国际上涤纶用阻燃剂或阻燃涤纶，Hoechst 仍是第一品牌。
1976年Hoechst 的专利[17-18]，其典型的阻燃剂制备如下：
甲基二氯化膦与丙烯酸生成β-氯甲酰-乙基(甲基)磷酰氯，见图4反应式(11)，化合物8称为双酰氯，再
以乙酐酐交换，蒸去乙酰氯，得化合物9，2-甲基-2,5-二羰基-1-氧-2-磷杂环戊烷，是羧酸和磷酸的混酐，1mol 的化合物9可与2mol 的乙二醇缩合成酯，是聚酯的共聚反应型阻燃剂，有自熄性能
。
图4膦环阻燃剂制草胺膦
1980年Hoechst 披露
[19]
，15%甲基二氯化膦和85%三氯化磷的混合物，即三氯化磷和甲烷经管式反应器得到的产物，较简单分离后，直接用于制双酰氯“8”，结果可满足要求。
可见，甲基二氯化膦的工业装置1970年代已建成，用于膦环阻燃剂。
化合物9的碳架结构C-P-C-C-C ，加一碳原子和α-氨基，就是草胺膦。膦环阻燃剂制草铵膦工艺：膦环9与草酸酯经克莱森缩合，再脱羧得2-羰基-4-(羟基甲基膦酰)丁酸(化合物5)，简称酮酸，见反应式(5)。酮酸10在氨/甲醇中催化加氢，得草胺膦铵盐，见反应式(13)。
意外的是，制酮酸的工艺由英国FBC 公司捷足先登，1980年先申请了专利[20]，Hoechst 与其发生了法律纠纷。反应式(13)酮酸加氢制草铵膦工艺，Hoechst 于1983年申请[21]，简述如下：
酮酸溶于甲醇后通氨气至饱和，加雷尼镍通氢，压
力100kgf ，过滤去催化剂，减压蒸干，得纯度95%草胺膦盐。催化剂改用钯炭，氢压1～1.2kgf 。收率85%～95%。以克莱森缩合收率85%计，甲基二氯化膦→膦环"9"→酮酸→草铵膦的总收率80%。
1.5Hoechst 的选择
草铵膦的工业化项目，Hoechst 志在必得，自有底气。
新的膦化方法，Michael 加成膦化，如亚膦酸二烷酯与烯烃或马来酸酐等的自由基加成，Hoechst 和拜耳在20世纪60年代做过多项研究，具有技术储备。Hoechst 和拜耳的关系密切而复杂，都是在1951年从IG 法本公司拆分出来，Hoechst 可得到拜耳奥援，明治制菓和日产化工难与争锋。
20世纪70年代，Hoechst 在全球化工企业排名第3，前2名是巴斯夫和杜邦，拜耳第4名。70年代初中东石油危机，能源价格大幅度上涨，Hoechst 产品转向，放弃高能耗
的大宗型基础化工产品，发展高技术含量的品种如医药、纺织助剂和农用化学品。
705
农药AGROCHEMICALS 第卷
5319世纪下半叶这德国化工3巨头，以煤焦油制染料为基础开创了人类有机合成时代。日本明治时代走出国门，化工师从德国，日文中化工词汇的片假名，大多源自德文。在研发草铵膦的科技竞赛中，日本落后于德国，意外没有发生。然而，明治制菓用酶法生产出Bialaphos(双丙膦)，在日本销售的广告称天然灭草剂。
最后，Hoechst 成功实现了草铵膦的工业化生产。
2拜耳草铵膦装置和工艺窥探
2.1Hoechst 路线端倪
草铵膦的合成路线，Hoechst(拜耳)报道过4种，实际采用是哪一种?工业化装置和工艺如何?未见公开报道，仿制草铵膦的科技论文鲜有提及。
然而，一个享誉全球的行销，总是会留下蛛丝马迹。欧盟的评估报告草案[22]
中，草铵膦及杂质的分析方法见表1，在此揭示了杂质是铵根、氯离子、乙酸盐、甲醇和丁醇。
2007年11月欧洲媒体[23]报道：“Knapsack 2007年11月23日拜耳作物科学在靠近科隆的Knapsack 化工园建一套新装置生产MPE(甲基亚膦酸单正丁酯)。MPE 是制造作物保护剂Glufosinate-Ammonium 所需”。见图5。
“MPE 是制造Glufosinate-Ammonium 所需”，脉络越来越清晰，可与MPE 合成草铵膦，同时产生杂质是铵根、氯离子、乙酸盐、甲醇和丁醇的，究竟什么原料？
答案是ACA ，acrolein cyanohydrin acetate 的缩写，氰醇乙酸酯，学名2-乙酰氧基-3-丁烯腈。
Hoechst 1980年[24]用氰醇以乙酐酯化得到ACA ，1982年[25]用和水溶液和乙酐一步法制得ACA 。
ACA ，无透明液体，密度1.03(20℃)，沸点170℃，微溶于水。
2.2草铵膦工业化路线
Hoechst 1978年[26]用MPE(该专利中的例子是甲基亚膦酸单异丁酯)与ACA 膦化，以过氧异辛酸叔丁酯为自由基引发剂，于120℃进行Michael 加成反应，减压蒸出未反应的MPE ，再蒸馏出产物(3-乙酰氧-3-氰丙基)-甲基膦酸异丁酯，单程收率98%。
同样是上述反应，Hoechst 1986年[27]用过氧特戊酸叔丁酯代替过氧异辛酸叔丁酯，降低温度至72℃，单程收率提高至98.9%。
由此，其总的合成路线已十分清晰。
甲基二氯化膦→MPE(甲基亚膦酸单正丁酯)，再与2-乙酰氧基-3-丁烯(ACA)自由基加成→(3-乙酰氧-3-氰-丙基)-甲基膦酸正丁酯→氨化、水解→草铵膦。见图6。
氨化得(3-氨基-3-氰-丙基)-甲基膦酸正丁酯，再水解至草铵膦。这2步Hoechst 未申请专利，收率应在95%以上。
全部工序是连续化作业，自动化程度高，总收率达92%以上。
无溶剂、无气味，几乎无渣排放；氨化和水解后的水相都蒸发回收，可套用，是对环境友好的洁净工艺。
2.3关于MPE
欧洲媒体提到用于草铵膦的MPE 是甲基亚膦酸单正
丁酯。
Analytical methods for the active substance (Annex IIA,point 4.1)Technical as (principle of method)Impurities in technical as (principle of method)
Plant protection product
(principle of method)HPLC /UV and HPLC /fluorescence
detection
Ammonium:Tot N Combustion
Chloride:Argentometric titr.Acetate:IC Methanol:GC n -Butanol:GC
Water:Karl Fisher titr.
HPLC /UV and HPLC /fluorescence detection
财产继承权表1欧盟的评估报告草案中草铵膦及杂质的分
析方法
图5
MPE 是制造Glufosinate-Ammonium
所需
图6Hoechst 草铵膦工业化路线
706
第10期Hoechst 的专利里，甲基亚膦酸单烷酯的例子，烷基通常是乙基和异丁基，现实际生产时烷基是正丁基，即甲基亚膦酸单正丁酯(MPE)，为什么不用单甲酯或单乙酯？为什么是MPE ？
笔者认为，用MPE 有3个优点：1)易于分离回收未反应的原料，蒸发未反应的ACA 和甲基亚膦酸单烷酯。单异丁酯的沸点188℃，单正丁酯(MPE)的沸点约190℃，ACA 沸点170℃，与单异丁酯比较，MPE 与ACA 分馏分离容易些。甲基亚膦酸单乙酯沸点60℃/12mbar ，ACA 63℃/12.5mbar ，不易分离。2)制备甲基亚膦酸单烷酯，烷基的碳链越长收率越高，单乙酯收率较低。3)环境和劳动保护因素，制备单烷酯所用的醇，异丁醇有臭味，正丁醇不明显。
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ACA 的结构，2-羟基丁烯(-3)腈的羟基用乙酰基保护，2-羟基容易转为2-氨基，水解即得丁酸。可以设想，当年Hoechst 和Bayer 在Michael 膦化自由基加成方面有技术优势，所以用ACA 得到C-P-C4的碳架结构。
可以说，先定下ACA ，才选MPE 。
2.4连续化制MPE 装置
Hoechst 1975年[28]发表了由甲基二氯化膦制甲基亚膦酸单烷酯的专利，见图7。
图7中1是循环蒸发器，先加异丁醇，升温使醇蒸气到达柱2顶部。甲基二氯化膦由进料管10、热交换器8预热后进入柱2的中部，异丁醇由进料管11、热交换器9预热后进入柱2的中部，部分未反应的异丁醇、生成的异丁基氯和氯化氢从塔顶移出，由管线到接受罐5，6是旋风
分离器分出氯化氢。
月刊锦鲤
产物甲基亚膦酸单异丁酯含异丁醇，从循环蒸发器1下面管线7移出。MPE(甲基亚膦酸单异丁酯)收率97.2%。
制甲基亚膦酸单乙酯时，收率55.5%。
10年后Hoechst [29]再发表专利，MPE(甲基亚膦酸单异丁酯)收率达99.7%。
2.5MDP(甲基二氯化膦)的难点
MDP 在图6中，作为起始原料未作讨论，却是草铵膦
中间体难度最大的一个。
制备MDP 的研究报告和专利不下百篇，根据实际意义，可分为5条路线：1)甲烷和三氯化磷；2)氯甲
烷和红磷；3)三氯化磷和三甲基铝；4)三氯化磷和甲基氯化铝；5)三元络合物(氯甲烷、三氯化铝和三氯化磷)。这里仅探讨Hoechst 的甲烷和三氯化磷工艺。
美国FMC 首先提出[30-31]，甲烷/PCl 3/空气，摩尔为390/79/4.5，600℃0.3s 通过石英管反应器，PCl 3转化率17%，MDP 选择率90％。
纽约Hooker Chem [32]，甲烷和三氯化磷中加四氯化碳和为催化剂，后用苯酚萃取分离三氯化磷和MDP 。
纽约Stauffer 公司[33]将反应器改石英管为Hastelloy C (哈氏合金)管，用0.6mol%光气为催化剂，试验了甲烷、乙烷和苯与三氯化磷的反应，反应器出口用干冰冷却。
Hoechst 1977年[34]发现，气相制MDP 时遭遇两大难题：高温产生沉积物，一部分吸附在反应器壁上，越积越多；MDP 不稳定，有倾向自动转变为二甲基一氯化膦。若不解决，不可能工业化生产。加2～7mol%四氯化碳可减少沉积物的吸附。试验分别用长度180mm 和20m 不锈钢Hastelloy C(哈氏合金)管，该管内容29L ，出口处-60℃。
Hoechst 1981年[35]研究了添加膦酸酯以抑制沉积物的生成。
1985年[36]谈到当反应器压力增大时，MDP 生成增多，压力从1.1kgf 增至4.5kgf ，产生的MDP 质量
空速从590提高至940g/L/h ，其中量纲g/L/h ，即每小时1L 反应容积产生的物质的质量(g)。
接下来看Hoechst 的设备装置，是怎样解决沉积物和不稳定问题的。
2.6气相制MDP 生产线
装置分为合成和分离2部分，见图8、9。简述如下。图8为MDP 合成反应装置[37]：三氯化磷混入2～7mol%四氯化碳(管线1、2)和甲烷(管线4)，经5循环蒸发器进入7管式反应器，7分成2个区：7a.预热区(温度501~650℃)，7b 主加热区，下部加热区外各装一固体分离器(7c 、7d)，用于收集沉积物。高温产物经文丘里管进入11，淬
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图7连续化制MPE(甲基亚膦酸单异丁酯)
庄建元，等：草铵膦国外工业化路线的探讨和启迪707
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