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综述与讲座
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中国临床药理学与学中国药理学会主办!"#$ %&'()*，+,,"%''- &.'%
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收稿 &'&% '= %%
修回黑龙江省自然科学基金（S_&'%-_%'(）；黑龙江省普通高等学校骨干教师创新能力资助计划（%&.$b'.$
）；黑龙江中医药大学校科研
基金资助（&'%&YG'%
）；教育部重点实验室
北药基础与应用研究开放课题基金资助张丽欣，女，硕士研究生，研究方向：中药改善睡眠作用及作用机制的研究。 VDB2%..''$&..(' ? 8@AB2>-'-$$#-%F ]]4578
黄莉莉，通信作者，女，教授，硕士研究生导师，研究方向：中药改善睡眠作用及作用机制的研究。
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张丽欣，王琪，于爽，王艳艳，黄莉莉
黑龙江中医药大学药学院，哈尔滨%.''$'，黑龙江科技管理研究
摘要 端粒 端粒酶系统作为衰老的生物标志物，
对于维护女性健康具有重要影响。女性青春期、妊娠期和围绝经期的端粒 端粒酶系统的脆弱性增加，不仅影响自身，甚至还会影响后代的健康成长。为此，本文从雌激素水平，膳食、应激、运动、胰岛素抵抗和睡眠这几个主要方面，综述其在青春期、妊娠期、围绝经期对端粒 端粒酶系统的影响，为延缓女性衰老的介入时间和干预措施提供参考。
关键词 青春期；妊娠期；围绝经期；端粒；端粒酶；衰老
中图分类号：*##-4#；*##-4#e =文献标志码：K 文章编号：%''- &.'%;&'&%<%% %#&= '>L7A ：%'4%&'-&)64AGGE4%''- &.'%4&'&%4%%4'%.女性生命周期中存在着几个关键时期（青春期、妊娠期和围绝经期），此期遭受环境和行为的
赵天麟
有害刺激，将提高机体罹患衰老相关疾病的风险性。端粒 端粒酶系统的稳定性，对于维持细胞衰老的生物学标志物———端粒长度发挥着重要的作用。青春期是由儿童逐渐发育成为成年人的过渡时期，作为青春期的社会应激———青春期提前，与体细胞端粒长度缩短相关，而且初潮发生的时间越早，其到成年期时的体细胞端粒长度越短［%
］。妊娠期女性的健康状况是影响自身和胎儿端粒加速缩短的潜在因素，如妊娠期糖尿病孕晚期的白
细胞端粒长度（BDQX75R0D 0DB78DND BDEO0/P SVS ）明显缩短［& #
］。围绝经期女性内分泌发生变化，
更容易受到来自于环境的有害刺激，端粒更长的围绝经期女性比端粒短的女性平均绝经年龄晚三
年［$
］。由此可见，
个体中端粒长度的变化并不能完全反映个体的实际年龄，尤其在女性各个关键时期，端粒 端粒酶系统易受到多种因素的影响，导致端粒长度缩短，加速女性衰老进程。因此，了解女性不同时期端粒 端粒酶系统的影响因素，
在特定时期进行干预，对预防和女性衰老相关
的疾病具有重要意义。 衰老、
衰老相关疾病与端粒 端粒酶系统端粒是位于真核生物染体末端串联重复的
J"K 序列，
可以维持真核生物染体的完整性和稳定性，随着细胞分裂，端粒进行性缩短，端粒长度可以反映机体在细胞水平的衰老程度［.
］。端粒酶是一种核糖核酸蛋白酶，
能将端粒片段加至端粒末端，维持端粒长度，减少端粒损耗。端粒酶催化亚基（0DB78DN@GD ND9DNGD 0N@EG5NA10@GDP V?*V ）
的表达是调节端粒酶活性的关键环节［(
］。端粒和端粒酶构成端粒 端粒酶系统，与人类衰老或衰老相关的疾病密切相关。人类SVS 与年龄具有负性相关性，其磨损速率的变化趋势较为缓和，并受到遗传、性别和环境等
因素的影响［>］。与男性相比，女性的SVS略长，受生殖和激素水平变化的影响，在&'～&-岁和.'～.-岁之间，表现为损耗速率降低的变化趋势［=］。尽管存在诸多争议，但是越来越多的研究证明，SVS 可作为衰老相关疾病发生的预测因子，如糖尿病、阿尔兹海默症、心血管系统疾病和癌症［-］。
影响端粒 端粒酶系统的因素
雌激素与端粒 端粒酶系统 出生时，SVS在性别上没有差异，成年后女性SVS长于男性，主要是由于女性的端粒磨损较慢所致［%'］。雌激素在调节端粒磨损程度中扮演着重要的角。一方面，雌激素可通过直接或间接作用于人V?*V启动子激活端粒酶，将端粒重复片段添加到染体末端，减轻端粒磨损［%' %%］。另一方面，雌激素缺乏会降低细胞中的抗氧化剂如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的基础水平，雌激素通过提高机体抗氧化作用，降低体内活性氧水平，缓解端粒磨损，从而维持染体的完整性［%& %#］。
端粒长度的性别差异，在青春期既有体现，青春期女孩比男孩拥有更长的SVS［%$］。女性妊娠期雌激素水平的变化，主要影响婴幼儿的端粒长度。有研究表明，妊娠早期孕妇血中游离雌三醇浓度与%.月龄婴儿的口腔细胞端粒长度正相关，雌三醇浓度每增加中位数的%倍，婴儿端粒长度增加约%.k［%.］。提示成年后SVS的性别差异可能与子宫内激素环境有关。肥胖女性绝经前后的雌激素水平与SVS正相关，在内源性雌激素水平降低的环境下，绝经前SVS长于绝经后，尤其是绝经后雌激素水平的下降，可增加TH+指数以及炎症水平，从而造成端粒磨损，增加疾病风险［%$P%(］。同时，女性暴露于较长的内源性雌激素时间（初潮年龄与绝经年龄差值）与较长的SVS相关，可能是女性绝经后罹患衰老相关疾病风险升高的原因［%$P%>］。SDD等进一步研究发现，绝经后妇女长期口服常规剂量雌激素，其SVS明显大于未服用雌激素的绝经后妇女［%=］。由此可见，内源雌激素水平与外源雌激素的摄入均可影响女性关键时期端粒 端粒酶系统的稳定性，不仅可以影响女性的健康和衰老，还可以影响子代的生长发育。
膳食与端粒 端粒酶系统 膳食的数量和质量可通过调节机体氧化应激和炎症水平，影响女性各个时期的端粒 端粒酶系统的稳定性。众多流行病学研究结果显示，摄入具有抗氧化作用的食物（如全谷类，坚果，水果和蔬菜等）可减缓端粒磨损，维持SVS；相反，红肉类、肉类加工品和含糖饮料等摄入过多，可加速端粒磨损，缩短SVS［%-］。高热量作为一种炎症状态，能降低胰岛素敏感性，促进SVS 磨损［&'］，提示关键时期女性应减少高热量膳食的摄入。地中海饮食具有抗氧化与抗炎特性，
因此被认为是预防衰老相关疾病的健康饮食之一，其依从性与SVS正相关［&%］。对地中海饮食有高依从性的中老年女性具有较长的SVS［&&］。
青春期时，摄入抗氧化能力较高的膳食（如水果和蔬菜等）可以提高染体的稳定性，与较长SVS相关［&#］。研究显示，每周吃&次或更多巧克力的青少年比不吃巧克力的青少年SVS更长［&$］。若青春期女孩摄入过多的外源性植物雌激素，会导致发育提前，其与体细胞端粒缩短相关［%］。妊娠期饮食习惯对母体和子代的健康均有影响。研究发现，孕妇摄入较多的奶制品与母体较短SVS相关［&.］。%项系统评价结果显示，母体内叶酸和&. 羟基维生素J#的含量，以及摄入量，与较长的后代端粒长度相关［&(］。围绝经期女性受体内激素改变的影响，会抑制饮食阻止体重增加，这作为一种慢性生理和心理应激，可影响端粒 端粒酶系统的稳定性。研究发现，处于绝经前期或绝经后期的女性，高度抑制膳食与较短的SVS相关［&'］。综上所述，合理的膳食结构与营养，益于延长端粒长度，延缓衰老。
% 应激与端粒 端粒酶系统 应激可加速衰老的进程，与免疫功能下降，诱导氧化应激和降低端粒酶活性有关。端粒酶可在免疫细胞中表达，通过诱导端粒酶活性，限制免疫细胞的端粒磨损［&>］。慢性应激可引起免疫功能失调，并伴随着慢性低级别炎症，导致端粒酶活性降低，使得一些免疫细胞在增殖期间不能依靠端粒酶活性来维持端粒长度，造成端粒磨损［&=］。高水平的氧化应激参与应激与衰老之间的关系，活性氧的积聚可降低内皮细胞V?*V表达水平，降低端粒酶活性，加速SVS缩短，抗
氧化剂可对抗活性氧的增加［&- #'］。女性在生命关键时期，面临着不同类型的心理应激源，均会影响女性的衰老进程。父爱或母爱情感缺失、家庭功能障碍、受虐待等均可作为心
理应激源，引起青少年的应激生物学变化，导致SVS缩短［%］。妊娠期女性易处于各种心理应激状态之中，如腹内胎儿，抑郁、焦虑、创伤后应激障碍、吸烟、体重指数增加、社会经济地位降低等，母体处于应激状态与胎儿SVS缩短有关［#%］。产后女性多因难以适应角转换而产生诸多的负性情绪，如抑郁与焦虑等，表现出更短的外周血单核细胞端粒长度［#&］。与健康女性相比，慢性心理应激（长期照顾患儿）条件下的绝经前女性单核细胞的端粒酶活性降低，端粒缩短［#%］。另有研究发现，负性情绪应激可增加绝经后女性血中+S (的含量，持续炎症介质的释放导致SVS缩短［##］。因此，女性应进行特定的行为训练（如冥想，瑜伽训练等）以应对各种应激事件，从而延缓衰老［#$］。 & 运动和端粒 端粒酶系统 运动对端粒 端粒酶系统的影响，因运动人、运动强度、运动类型以及运动持续时间的不同而表现出不同的作用［#.］。习惯性运动和慢性炎症之间存在负相关［#(］。而慢性炎症可增加端粒磨损，因此推测运动可能是通过降低炎症水平，维持端粒 端粒酶系统稳定性。处于慢性应激状态的绝经后妇女，急性剧烈运动可以降低其氧化应激水平，保护端粒免受氧化损伤，减少端粒磨损［#>］。为此，专家提出，适当运动且避免久坐可减少端粒磨损，延缓衰老［#=］。
%项对白种人和非洲裔美国青少年的研究显示，剧烈运动与青春期女孩的SVS正相关。提示对于青少
年来说，较高强度的运动方式可能更有效地稳定端粒 端粒酶系统［#-］。妊娠期女性适当的运动不仅可以降低罹患妊娠合并症的风险，还可降低腹中胎儿SVS磨损，与胎儿长SVS相关［$' $%］。运动也影响绝经后妇女的端粒长度，规律性体育锻炼的绝经后妇女的单核细胞端粒长度明显长于经常久坐的绝经后妇女［$&］。由此可见，适时适当适量的运动对维持女性端粒 端粒酶系统的稳定具有积极作用。
. 胰岛素抵抗和端粒 端粒酶系统 胰岛素抵抗是&型糖尿病主要病理学基础，还是心血管系统疾病发生的风险因素之一。SVS变短与胰岛素抵抗相互作用，共同推进衰老进程。研究显示，胰岛素抵抗与SVS负相关，或&型糖尿病患者具有相对短SVS［$#］。相对于SVS较长的人，SVS较短人的葡萄糖稳态易损性增加，后期将进一步增加胰岛素抵抗的风险［$$］。胰岛素抵抗作为一种炎症和氧化应激状态，可加速端粒损耗，导致SVS 缩短；反过来，端粒缩短可加重葡萄糖稳态易损性，促进了胰岛素抵抗的发生［$.］。
%项对肥胖青少年的研究中显示，青春期女孩体脂的平均百分比以及胰岛素抵抗的发生率比男孩高［$(］，另一项研究表明，在对非肥胖女孩进行胰岛素增敏后，表现出更长的SVS［$>］。妊娠糖尿病是一种较为常见的妊娠合并症，其不仅影响孕妇和胎儿的SVS，还影响女性子代成长过程中的SVS。%项中国孕妇的研究显示，孕晚期的高氧化应激水平与妊娠期糖尿病孕妇晚期的SVS缩短有关［&］。另有研究发现，与正常孕妇的胎儿相比，妊娠期糖尿病孕妇的胎儿SVS缩短［$%］，而且妊
娠期糖尿病孕妇的雌性后代（-至%(岁女孩）的SVS与空腹胰岛素水平呈负相关，其SVS相对较短［$=］。由于体内激素变化的影响，围绝经期女性多表现出中心性肥胖特征，从而提高胰岛素抵抗的风险。绝经前女性表现出的胰岛素抵抗和肥胖，通过炎症状态和氧化应激加速SVS磨损［$-］。鉴于胰岛素抵抗与女性关键时期SVS的关系，尤其是胰岛素抵抗可增加衰老相关疾病，如代谢性疾病和心血管疾病发生的风险，关键时期女性应合理控制体重并适当进行体育锻炼，维持端粒 端粒酶系统的稳定，预防衰老。
3 睡眠和端粒 端粒酶系统 睡眠是受衰老影响最大的生理过程之一，细胞衰老的变化，即端粒 端粒酶系统的相关变化，与年龄相关的睡眠变化之间存在密切关系，睡眠障碍与SVS缩短有关［.'］。系统综述和HD0@分析结果表明，睡眠障碍可以促进! 反应蛋白和白细胞介素 (的释放，加重炎症反应，增加炎症性疾病的风险［.%］。而且睡眠不足与炎症的关联在女性中的表现尤为明显［.&］。最新实验研究还发现，睡眠不足可使实验动物肠道活性氧积聚增多而致死［.#］。由此可见，睡眠障碍加重炎症反应和诱导氧化应激反应，可能是其缩短SVS，从而引起细胞衰老的分子生物学机制。
届时光临伴随着女性青春期、妊娠期和围绝经期的生命周期变化，睡眠问题对女性健康的影响比男性更为严重［.$］。青春期时，U@8DG等对青少年口腔
端粒进行测定，发现每晚睡眠时间比同龄人每减少%/，其口腔细胞的端粒长度就会以相同幅度缩短［..
］，妊娠期，多数女性睡眠质量下降和睡眠时间减少，睡眠问题诱发的炎症反应可提高早产的风险［.%P.(］。而且，妊娠期女性的睡眠问题还与胎儿较短的SVS相关［.>］。%项对欧洲裔和非洲裔美国绝经后女性研究发现，睡眠时间越长，其SVS亦越长，睡眠长于>/的绝经后女性的端粒平均长度比睡眠不足>/的人长.=Y1［.=］。且在更年期过渡期间，卵泡刺激素、雌激素和睾酮的水平会影响睡眠，适当雌激素可以缓解睡眠障碍［.-］。此外，睡眠 端粒的关联可能在某些暴露因素出现如存在其他疾病后才有所体现。总之，睡眠是维持生命必须的生理过程，在关键时期进行干预，有助于缓解衰老。
7 总结和展望
端粒 端粒酶系统可调控细胞衰老与寿命，反映为实际年龄的衰老与端粒意义上的细胞衰老同步进行。端粒长度作为检测细胞衰老的生物指标，还可作为衰老相关疾病发生的预测因子。虽然遗传因素对于端粒长度和端粒酶活性的调节至关重要，但诸多的环境和行为因素仍可明显影响端粒 端粒酶系统的稳定性，加速端粒磨损，缩短端粒长度（dAO4%）。慢性炎症反应和氧化应激被认为是造成端粒磨损的主要机制。慢性炎症可加速细胞复制时端粒片段的丢失，大量促炎因子（如V"d α、+S (）累积释放还可加速细胞复制性衰老，缩短SVS［(' (%］。此外，诱导V细胞端粒酶活性可维持端粒长度和细胞增殖能力，慢性炎症可导致V细胞端粒酶诱导不足，增加端粒磨损，缩短V 细胞端粒长度［(%］。氧化应激过程中产生的大量活性氧可加速端粒侵蚀，降低端粒酶活性［&-］。还可以促进大量促炎因子累
积释放，通过诱导慢性炎症加速端粒磨损［(&］。
由dAO4%可见，女性处于青春期、妊娠期和围绝经期等关键时期，其端粒 端粒酶系统对环境和行为因素的敏感性和脆弱性增加，低雌激素水平、不合理膳食、应激、久坐不运动、胰岛素抵抗和低质量睡眠等因素，可增加机体氧化应激反应和慢性炎症反应，加速端粒磨损，缩短端粒长度。因此，在女性的关键时期对影响因素进行预防或干预十分关键。虽然本文总结的各项研究证明了各个关键时期的不同影响因素易损害端粒 端粒酶系统的稳定性，但缺少纵向前瞻性评估结果的支持，
未来仍需要进一步的研究来证实这些结论。%&'#! =40(A34+3)0,-.10A(0-+/).6)463436+34+3
参考文献
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