mTORC2 在肿瘤中作用的研究进展及展望
于子惠 吉林大学卫生学院 2011 届于建成 烟台于建成
中医诊所 摘要：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体( mammalian target of rapamycincomplex ，mTORC )在细胞内可以调节基因表 达、细胞增殖与存活、细胞迁移、血管生成和新陈代谢等重 要生理活动。根据组成蛋白的不同分为 mTORC1 和 mTORC2 ，其中 mTORC2 的组成蛋白主要有 海关监管Rictor 黑衣人3 3d，mSin1 ，
mSLT8 和 Protor 等。 mTORC2 可调控胚胎发育、细胞骨架 重组与细胞迁移及蛋白质合成等过程， 并作用于 Akt 、PKC 、 SGK 等形成信号通路。 并且随着研究的深入， 在肿瘤中可观 察到异常的 mTOR 信号通路， 同时发现 mTORC2 在多种肿 瘤中存在异常的活化。因此，对 mTORC2 的具体分子机制 的研究，可能为相关的靶向抑制药物的研究乃至肿瘤提 供新思路。本综述将介绍 mTORC2 的基本结构、 主要功能、 参与的信号通路，以及肿瘤中的靶向药物的研究进展。
1. mTORC2 概述
1.1.mmTORC2 的基本结构 1991 年在酵母中发现了可作 为雷帕霉素 ( rapamyicn )靶蛋白的 TOR 基因，它属于 PI3K
相关蛋白激酶家族 [ 1]。作为一种不典型的丝氨酸 /苏氨酸蛋
白激酶 ,因受 FRB 结构域的影响， TOR 基因能实现信号转导
及磷酸化底物的 Ser/Thr 等功能。 FKBP-rapamycin 复合物
mTOR
位于 FRB 结构域中，当雷帕霉素与其细胞内受体 FK506 结合蛋白 12 结合时，可以起到连接的作用。其有两种
mTOPC1 的组成蛋白主要有 Raptor ，mSLT8 ， PRAS40 和
Deptor 等，负责蛋白质合成的调节和细胞周期进程；而
mTORC2 的组成蛋白主要有 Rictor ，mSin1 ，mSLT8 和
Protor 等，负责维持肌动蛋白细胞骨架组织和细胞存活。
mTORC2 在实现这些功能时受生长因子、营养素、能量、 应激状态等影响［ 2 ］。
mTORC2 的各组成蛋白调控着不同的生命过程。在真核生 物中保守性较弱的 Rictor 作为 mTORC2 的基础组成蛋白， 也能与底物结合。雷帕霉素能够致使 mTORC1 功能下降的 原因是解除了 mTOR 与 练习模式Raptor 的结合。因为雷帕霉素不影 响 mTOR-Rictor 复合物的形成， 一般情况下雷帕霉素并不能 影响 mTORC2 的活性。值得关注的是， Rictor 和 Raptor 的 含量在哺乳动物细胞中呈反比关系 ［ 3］，其意义还有待阐明。
实验表明， Rictor 可能与 Cullin-1 和 Rbx1 英国机构排出大学排名等 E3 襄樊电影泛素连接酶 家族的功能有关，因为 RictorThr1135 位点的磷酸化可以阻 断它与 Cullin-1 的相互作用，使得 Rictor/Cullin 复合物无法 将SGK1泛素化［4］°mLST8的功能是维持 Rictor与mTOR
的相互作用，还能与Rictor共同参与调节 Akt和PKCa疏水
基的磷酸化。 Deptor 是 mTOR 相关蛋白，其表达受到
mTORC1 和 mTORC2 的负调控［ 5］。 1.2.mTORC2 的基 本功能 1.2.1.mTORC2 调控胚胎发育 mTORC2 是调节胚 胎和胚外组织发育的重要复合物。 mTORC2 纳米材料在胚胎发生过
程中，受到生长因子刺激可磷酸化 Akt Ser473。Akt是细胞
内重要的调节因子，它调控着基因表达、细胞增殖与存活、
细胞迁移、 血管生成和新陈代谢等重要生理活动。 实验表明，
达受到了抑制，卵裂率极低， Akt 活性也显著降低。同样方 法处理单细胞期胚胎，受精卵在 G2 期时分裂受到了抑制， 正常的有丝分裂无法进行，并且无法由单细胞期进入二细胞 期。若将动物中的 Rictor 或 Sin1 完全敲除，呈现出相似的 胚胎致死的表型［ 6,7］。 1.2.
2. mTORC2 调控细胞骨架重 组与细胞迁移 TORC2 介导肌动蛋白细胞骨架的组装是受
Rom2 、Ypk2 等调节因子的影响， Rom2 是 Rho1 和 Rho2
的鸟嘌呤核苷酸交换因子，而 Ypk2 则属于 AGC 激酶。
TORC2 参与肌动蛋白细胞骨架的重组的调节机制是通过激
MAPK
PKCa
活RhoIGTPase开关，PKG被活化的Rho1激活，继而通路被激活。实验证明，提高 Rictor 的表达量可提高
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