实验八 相转移催化法制备dl扁桃酸 dl扁桃酸 Mandelic acid 又名苦杏仁酸、苯乙醇酸、α羟基等。它是重要的化工原料在医药工业中主要用于合成血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟苄唑等。以往多由苯甲醛与加成得腈醇扁桃腈再水解制得。该法路线长操作不便劳动保护要求高。采用相转移二氯卡宾法一步反应即可制得既避免了使用剧毒的腈化物又简化了操作收率亦较高。 一、目的与要求 1、了解相转移催化反应的原理以及在药物合成中的应用。 2、掌握相转移催化剂的制备及后处理技术。 3、熟悉相转移二氯卡宾法制备扁桃酸的实验操作技术。 二、实验原理 在药物合成中常遇到水相和有机相参与的非均相反应这些反应速度慢、收率低、条件苛刻、有些甚至不发生反应、回收和后处理麻烦而且不能适合所有的反应。1965年MaKasza首先发现鎓类化合物具有使水相中的反应物转入有机相中的性质从而加快了反应速率提高了收率简化了操作并使一些难以进行的反应顺利完成从而开辟了相转移催化这一新的合成方法。近20年来相转移催化技术在药物合成中的应用日趋广泛。 常用的相转移催化剂主要有两类即季铵盐类和冠醚类。 本实验采用季铵盐TEBA为相转移催化剂。其原理是在50的水溶液中加入少量的相转移催化剂和氯仿季铵盐在碱液中形成季铵碱而转入氯仿层继而季铵碱夺去氯仿中的一个质子而形成离子对R4N·CCl3然后发生α消除和成二氯卡 宾CCl2二氯卡宾是非常活泼的中间体能与多种官能团发生反应生成各类化合物其中与苯甲醛加成生成环氧中间体再经重排、水解得到dl扁桃酸。 反应式如下 R4NCl NaOH�6�4 R4NOH NaCl 水相 水相 油相 水相 R4NOH CHCl3 �6�4 R4NCCl3 �6�4 CCl2 R4NCl 油相 油相 油相 油相 水相 本品为白斜方片状结晶熔点为119℃相对密度1.30易溶于水、乙醇、乙醚、异丙醇等长期露光则分解变。 三、实验主要药品 类别 名称 规格 用量 相转移催化剂的制备 三乙胺 化学纯 41g0.4mol 氯化苄 化学纯 51g0.4mol 丙酮 化学纯 40mL dl扁桃酸的制备 氯仿 化学纯 32mL 苯甲醛 新蒸 21.2mL 乙醚 化学纯 80mL 氢氧化钠 50自配 50mL 硫酸 50自配 少量 四、实验步骤及方法 1、相转移催化剂——三乙基苄基铵盐TEBA的制备①雷电防护技术
在带有搅拌器、温度计、球形回流冷凝器、250mL三颈瓶中依次加入40mL的丙酮溶剂、41g0.4mol的三乙胺、51g0.4mol的氯苄加热至回流反应1.5h反应液逐渐由无透明变为浅黄黏稠液停止反应。 以上产物液自然冷却至室温有部分针状晶体析出同时黏度增加。将其倒入干净的250mL的烧瓶中放入冰箱保持10裂舌
℃以下②过夜抽滤。滤饼用甲苯洗涤两次抽干干燥得白粉末。称重测熔点合格产品熔点180191℃。 2、dl扁桃酸的制备 在装带有搅拌器、温度计、球形回流冷凝器、滴液漏斗的250mL三颈瓶中如图2所示加入21.2g苯甲醛③瓜绢野螟
2.4g三乙基苄基铵盐TEBA32mL氯仿。开动搅拌器水浴缓慢加热待温度升 到56℃时缓慢地滴入50NaOH溶液50mL控制滴加速度④维持反应温度在56±2煤炭科学技术℃约2h滴完滴毕再在此温度下继续搅拌1h。 产物混合液冷至室温后停止搅拌倒入200mL水中用乙醚提取23次⑤每次用20mL。水层用50的硫酸酸化对PH23再用乙醚提取23次根据具体情况产物提完为止每次20mL。合并提取液用无水硫酸钠干燥。 常压蒸馏蒸去乙醚冷却得粗品。 精制将粗产品用甲苯重结晶抽滤干燥得白斜方片状结晶。称重测熔点。 五、附注 ①粉煤灰三氧化硫 制备TEBA也可用下述方法。 A法将1mol三乙胺与1mol氯化苄加入丙酮中回流即得TEBA沉淀几乎定量收率。 B法将12.64mL三乙胺与10mL氯化苄加入到6.66mL的二甲基甲酰胺DMF和2mL乙酸乙酯中加热至104℃反应1h冷却至80℃加8g苯冷却得沉淀抽滤滤饼用苯洗涤两次干燥测熔点185187℃。 ②可以通过常压蒸馏蒸去丙酮冷却得白针状结晶再用苯或乙醚洗涤干燥即可。 ③苯甲醛化学性质活泼易被氧化而使纯度降低使用前需纯化处理处理方法通常有以下两种。 方法一若苯甲醛的级别差如工业品用10mL10的Na2CO3溶液洗涤30 mL苯甲醛两次弃去水层再用5g无不硫酸钠干燥通过简单蒸馏收集178180℃的馏分。 方法二级别稍好的苯甲醛直接蒸馏收集178180℃的馏分。 ④滴加50NaOH溶液速度不宜过快每分钟约45滴否则苯甲醛在浓的强碱条件下易发生歧化反应使产品收率降低。 ⑤乙醚是易燃低沸点溶剂使用时务必注意周围应无火源。 六、思考与讨论 1、常用的相转移催化剂有哪些
其结构有什么特点在科研与工业生产中采用相转移催化技术有哪些优点此技术还可用在哪些类型的反应中 2、本实验可能的副反应有哪些操作上应如何避免 3、反应完毕后二次用乙醚提取酸化前、后提取什么乙醚是易燃沸点溶剂使用时应该哪些事项本实验可用乙酸乙酯代替乙醚进得提取试比较各自的优缺点。 4、本产品与实验三的产品都属于有机酸类但在产品的提取方法上有什么不同本产品可否用水法提取为什么
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