(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
王玉溪(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011474230.3
(22)申请日 2020.12.14
海淀走读大学
地址 310051 浙江省杭州市滨江区西兴街
道江陵路88号9幢南座11楼
江南的冬景教案
(72)发明人 高梦华 王新石 朱思琪 陈晓杰
(74)专利代理机构 杭州知见专利代理有限公司
33295
代理人 赵越剑
(51)Int.Cl.
A61K 9/10(2006.01)
A61K 31/519(2006.01)
A61K 47/54(2017.01)
A61P 25/18(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种棕榈酸帕利哌酮混悬液
的制备方法，包括以下步骤：(1)将棕榈酸帕利哌
酮药物颗粒分散溶解于含有表面活性剂的第一
缓慢加入到第二种水溶性溶剂中，同时外加能量
使得药物颗粒快速沉淀，重悬后得混悬液。本发
明无需复杂设备，制备工艺简单，无金属介质或
有机溶剂残留问题。权利要求书1页 说明书7页 附图3页CN 112451483 A 2021.03.09
C N 112451483
A
1.一种棕榈酸帕利哌酮混悬液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将棕榈酸帕利哌酮药物颗粒分散溶解于含有表面活性剂的第一种水溶性良溶剂中得药物溶液；
(2)将药物溶液缓慢加入到第二种水溶性溶剂中，同时外加能量使得药物颗粒快速沉淀，重悬后得混悬液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，第一种水溶性良溶剂为酸溶液。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸溶液为乙酸溶液，乙酸溶液的质量浓度为30～80％。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，将药物溶液缓慢加入到第二种水溶性溶剂中后，使得混合液中酸的最终质量浓度小于20％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，含有表面活性剂的第一种水溶性良溶剂中的表面活性剂含量为1.2～3.6wt％；所述表面活性剂为离子型表面活性剂，离子型表面活性剂选自聚山梨酯、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，第二种水溶性溶剂为水。
军事行动代号7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第二种水溶性溶剂中含有0.1～3wt％的稳定剂；所述稳定剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、卡波姆、泊洛沙姆、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述外加能量的方式选自高速剪切、超声、快速降温中的一种或几种的组合。
9.根据权利要求1或2或3或4所述的制备方法，其特征在于，棕榈酸帕利哌酮药物颗粒的平均粒径为5～200μm；混悬液中棕榈酸帕利哌酮药物颗粒的终浓度为1～10wt％。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤(3)，所述步骤(3)为将混悬液通过加热蒸发、抽真空去除和旋转蒸发方式中的一种或几种的组合脱除乙酸，使得混悬液中乙酸的终浓度在3.5g/L以下。
权 利 要 求 书1/1页CN 112451483 A
一种棕榈酸帕利哌酮混悬液的制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及药物生产技术领域，特别涉及一种棕榈酸帕利哌酮混悬液的制备方法。
背景技术
[0002]自上世纪90年代以来，大量新的候选药物分子陆续被发现，但这些新药物分子在市场上面临的巨大挑战之一是体内生物利用度较低，这主要是由于它们极低的水溶性，据了解， 40％的新药分子都属于这一类难溶物。为解决这一问题，制剂学家们开发了多种制剂手段用于增加它们的溶解度，进而提高生物利用度，其中包括与环糊精形成包合物、利用两亲材料形成胶束或脂质纳米粒、使用表面活性剂增溶、减小颗粒尺寸等各类方法。其中，通过减小药物颗粒尺寸、增加比表面积，进而提高难溶物的生物利用度，类似这种制备纳米晶或微晶的制剂手段近年来被认为是极有前景的，多种
基于此技术的新药物品种在市场上都取得了较大的成功(Jarvis M,Krishnan V,Mitragotri S.Nanocrystals:A perspective on translational research and clinical studies[J].Bioengineering& translational medicine,2019,4(1): 5-16.)。
[0003]帕利哌酮(也译为帕潘利酮)又叫9-羟基利培酮，是利培酮的主要活性代谢产物。棕榈酸帕利哌酮是帕利哌酮的棕榈酸酯，是一种表现出第二代非典型抗精神病药物特有的多巴胺2(D2)和血清素(5-羟胺2A型，5HT2A)拮抗作用的单胺能拮抗剂。棕榈酸帕利哌酮化学名为(±)-3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4-氧-4H-吡啶[1，2-a]嘧啶-9-基棕榈酸酯，其化学结构式如下：
上式为棕榈酸帕利哌酮结构式
棕榈酸帕利哌酮的水溶性极低，在水中溶解度仅为0.007mg/mL，在多种溶剂中溶解度也较低，在20℃时，二氯甲烷中溶解度为330mg/mL，乙酸乙酯中溶解度为2.8mg/mL，甲醇中溶解度为0.35mg/mL，此外，它也极微溶于乙醇和甲醇，几乎不溶于PEG400和丙二醇，微溶于乙酸乙酯。
[0004]棕榈酸帕利哌酮较差的溶解性导致其在体内的生物利用度非常低，目前临床上主要通过减小其原料药粒径，将其制备为纳米晶混悬液，以提高其水溶性，并增加药物的吸收率和生物利用度。该手段的主要代表产品是杨森公司在2009年和2015年陆续在FDA上市的纳米晶产品Invega Sustenna和Invega Triza，这两种产品采用专利技术，通
过球磨法大大降低了棕榈酸帕利哌酮原料药的粒径，从而增加了其比表面积和生物利用度，同时利用不同大小颗粒在注射部位的储库作用达到1个月和3个月的缓释目的。目前国内外制剂学家们基于此种手段制备了多种棕榈酸帕利哌酮的缓释制剂。
[0005]中国专利CN106137985公开了一种棕榈酸帕利哌酮冻干制剂的制备方法，其实际还是通过高压均质或湿法研磨降低原料药粒径，并加入表面活性剂等稳定剂后，将混悬液冻干成粉针制剂，此种方法与杨森的产品没有实质差异，仅是通过冻干增加了混悬液的保存稳定性；印度专利WO2016157061公开了一种制备无菌小颗粒棕榈酸帕利哌酮混悬液的方法，该方法也还是基于杨森的球磨法，发明人
通过先后使用两种尺寸的研磨珠进行研磨，得到了平均粒径小于2μm的混悬液。该方法仍需要依靠研磨机设备，且工艺过程中，还涉及到在无菌条件下更换研磨珠，增大了无菌挑战风险和工艺复杂程度；
国际专利WO2019118722基于球磨法，利用0.5mm到1.5mm的聚苯乙烯小球研磨得到了粒径分布从1μm到30μm的棕榈酸帕利哌酮纳米混悬液，其制剂组成与强生的产品基本无差异，都包括润湿剂、助悬剂和pH调节剂等；
以上通过球磨法制备的这类产品在世界范围内取得了巨大的成功，但基于均质机或球磨机等复杂设备制备纳米晶的“Top-down”法，也存在一定的局限性，如生产时间较长，进行均质或球磨前可能还需要通过气流粉碎设备初步降低粒径，且使用介质研磨时，还可能存在介质残留等问题。
[0006]除了以上提到的“Top-down”法，目前还有另一种方法也常用于纳米晶的制备，即“Bottom-up”法，也称为“纳米沉淀”或“微量沉淀”法，这种方法主要涉及一种反溶剂沉淀技术，相比于“Top-down”法，不需要复杂的生产设备和较长的生产时间，也没有介质残留的担忧；但此种方法通常会用到有机溶剂，因此，溶剂残留为这类方法常见的缺陷。
[0007]中国专利CN109400602公开了一种制备棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬液的方法，该方法利用了棕榈酸帕利哌酮在二氯甲烷和正庚烷中的溶解度差异，通过微量沉淀的手段制备得到了粒径较小的纳米
混悬液制剂，该法虽然制备方法简单，不需要复杂和昂贵的生产设备，但却无法避免微量沉淀法的常见缺陷，即有机溶剂的残留，且该方法所用到的良溶剂与非良溶剂均不是水溶液，有机溶剂残留的风险更大；
地区专利TW107120528A公开了一种通过微量沉淀制备棕榈酸帕利哌酮纳米晶混悬液的方法，研究中筛选了36种组合，目的是利用棕榈酸帕利哌酮在两种互溶溶剂中的溶解度差异沉淀为纳米颗粒，结果较优的两种组合为四氢呋喃/水和甲苯/庚烷(或己烷)，得到了较窄的粒度分布，但从筛选结果看，仍然无法避免会用到大量的有机溶剂；
国际专利WO2016199170公开了一种同样通过沉淀法制备的纳米混悬液，该方法的特殊之处在于，利用棕榈酸帕利哌酮在不同温度的溶剂中的溶解度差异，使API瞬间沉淀下来，由此可能到较窄粒径分布的纳米晶混悬液，该方法中使用了大量的乙醇，且乙醇需加热至72～78℃再迅速冷却，这对于工业生产来说，安全风险较大，乙醇残留也无法避免；
以上列举的“Bottom-up”法中均是利用药物颗粒在不同有机溶解中的溶解度差异使原料药沉淀而制备纳米晶制剂，通常良溶剂或不良溶剂优选水溶液，以减少有机溶剂的使用。除此之外，还有一种较优的不涉及到有机溶剂的沉淀法，如利用药物在特定pH的缓冲体系中的溶解度差异制备纳米颗粒。连王权等人(连王权，申宝德，沈成英，等.pH依赖的溶解/沉淀法制备美洛昔康纳米混悬剂[J].中国医药工业杂志,2018,49(2):192-197.)利用美洛昔
康弱酸性化合物的特性，通过碱溶酸沉淀的方法制备了平均粒径仅为200nm的纳米混悬剂；Xiaofeng Yang等人(Yang X,Liu Y,Zhao Y,et al.A stabilizer-free and organic solvent-free method to prepare 10-hydroxycamptothecin nanocrystals:in vitro and in vivo evaluation[J].International journal of nanomedicine,2016,11: 2979.)同样利用10—羟基喜树碱内酯环在碱中开环溶解、酸中闭环沉淀的原理制备了平均粒径为130nm的纳米晶制剂。此类方法的优势在于，不需要复杂昂贵的高能研磨设备或均质设备，同时还能避免传统的反溶剂沉淀法的溶剂残留问题。但针对于水溶性极差的棕榈酸帕利哌酮颗粒，目前还未有相关的文献报道和研究。
[0008]由以上专利和文献技术可知，目前制备棕榈酸帕利哌酮纳米晶制剂的主要手段仍是高能介质研磨、高压均质或溶剂沉淀法，无论是从生产设备、生产工艺，还是介质残留及溶剂残留来看，这些制备方法均有一定的局限性。
发明内容
[0009]本发明的目的在于提供一种棕榈酸帕利哌酮混悬液的制备方法，无需复杂设备，制备工艺简单，无金属介质或有机溶剂残留问题。
[0010]本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种棕榈酸帕利哌酮混悬液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将棕榈酸帕利哌酮药物颗粒分散溶解于含有表面活性剂的第一种水溶性良溶剂中得药物溶液；
(2)将药物溶液缓慢加入到第二种水溶性溶剂中，同时外加能量使得药物颗粒快速沉淀，重悬后得混悬液。丁香人妻小说
[0011]本发明的混悬液粒径分布较窄，稳定性好，静置储存后，振摇即可快速分散。无需使用有机溶剂，收率高，适合工业化生产需求。
[0012]由于棕榈酸帕利哌酮水溶性极差，在多种溶剂中溶解度也较小，因此在使用反溶剂沉淀法制备混悬液时，往往无法避开二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、热乙醇(甲醇、异丙醇等)等溶解度相对较高的有机溶剂，但这些有机溶剂通常在人体内暴露限度极低，溶剂残留超限风险较大，且有机溶剂对环境、对实验人员都较不友好。
8毛门[0013]本发明人在研究中发现，棕榈酸帕利哌酮药物颗粒虽然在各种pH条件下的水溶液中溶解度都非常低(<0.001g/100ml)，但当将棕榈酸帕利哌酮颗粒分散于一定比例的乙酸溶液时，略微振摇，药物颗粒即迅速溶解，溶液澄清透明；而一旦降低乙酸溶液比例或将药物溶解溶液加入至不良溶剂时，药物颗粒即迅速沉淀析出。
[0014]帕利哌酮和棕榈酸帕利哌酮pKa为8.76，呈一定的碱性，这主要取决于帕利哌酮分子结构中
环上的叔胺氮，但由于两种药物分子较强的疏水性，因此即使在酸性溶液中的溶解度也较低。但在一定浓度的乙酸溶液中，猜测可能是由于乙酸与药物分子环上的叔胺氮形成氢键的作用，使得药物分子的溶解度增大，因此特定浓度范围内的乙酸溶液成为了棕榈酸帕利哌酮药物分子的良溶剂。另一方面，当降低乙酸浓度或将溶解在乙酸溶液中的药物溶液加入至非良溶剂时，会破坏分子间的氢键作用，从而使药物迅速沉淀析出。[0015]此外，本发明选择乙酸的另一个原因在于乙酸易于挥发，非常容易通过常规方式去除。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议