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2009年第 17卷 合 成 化 学
Vol. 17, 2009 第 5期 , 637～639
Chinese Jo urnal of Synthetic Chem istry
No. 5, 637～639
·制药技术 ·
刘 敏 , 杨艺虹 , 张 珩 , 萧红街 , 杨建设
(武汉工程大学 化工与制药学院 绿化工过程省部共建教育部重点实验室 ，湖北 武汉 430073)
摘要 : 以对羟基和苯酞为原料 ，经缩合 、环合 、W ittig 反应等合成了抗过敏药盐酸奥洛他定 ，总收率 12. 5% ，其结构经 1
H NMR , IR 和 MS 确证 。 关 键 词 : 盐酸奥洛他定 ; 抗过敏药 ; W ittig 反应 ; 药物合成 中图分类号 : R914. 5; O626. 5
文献标识码 : A 文章编号 : 100521511 ( 2009) 0520637203
Syn t hesis of O lopa tad i ne Hydrochlor ide
L IU M in,
YAN G Yi 2hong,
ZHAN G Heng,
X IAO Hong 2jie,
YAN G J ian 2she
( Key Laborato ry fo r Green Chem ical Process of M inistry of Education,
School of Chem ical Engineering and Pharmacy, W uhan Institu te of Technology, W uhan 430073, China )
Abstract: A antisensitive agent, o lopatad ine hydroch l o ride in to tal yield of 12. 5% , was synthesized from 42hydroxyphenylacetic acid and phthalide by condensation, cyclization, W ittig reaction and so on. The structure was confirm ed by 1
H NMR , IR and M S .
Keywords: o lopatad ine hydroch l o ride; antisensitive agen t; W ittig reaction; drug synthesi s
盐酸奥洛他定 { Z 21，化学名 Z 2112( 32二甲
胺 基丙烯基 ) 26, 112二氢二苯并 [ b, e ]氧杂
卓 222乙酸 盐酸盐 }是第三代强效 、安全的抗过敏药 ，由日本 协和发酵公司开发 ，于 1997 年和 2001 年分别在 美国和日本上市 ，具有抑制组胺释放及选择性拮 抗 H I 受体的双重作用 ，且无 H I 受体拮抗剂类抗 过敏药常见的中枢神经系统抑制及心脏毒副作 用 [ 1 ] ，临床多用于过敏性鼻炎 、荨麻疹 、皮炎 等 ，是新一代的抗过敏首选药 。
合成 Z 21 均以 6, 112二氢二苯并 [ b, e ]氧
杂
艺简单 ，产物以活性 Z 2异构体占优势 。另外 W it 2
tig 试剂是许多抗抑郁药的常用试剂 ，合成工艺较 成熟 ，易于工业生产 。
本文在 W ittig 法的基础上改进 ，以对羟基苯 乙酸和苯酞为原料 ，经缩合 、环合 、W ittig 反应 、酯 化 、水 解 成 盐 、异 构 体 分 离 等 步 骤 合 成 了 Z 21 ( Schem e 1 ) ，总收率 12. 5% (以对羟基计
算 ) ，其结构经 1
H NMR , IR 和 MS 确证。
1 实验部分
卓 2112酮 222乙酸 ( 2 ) 为原料 , 经 Grignard
法
[ 2 ] 或 1. 1 仪器与试剂
W ittig 法 [ 3, 4 ]
茶叶中的提取制得 。其中 Grignard 法需要对 2 的
乙酸侧链进行保护 ，反应步骤多且工艺路线复杂 , 生成的异构体混合物中无药理活性的 E 2异构体 占绝对优势 ，不宜采用。W ittig 法反应步骤少 、工 RY 21型熔点仪 (温度计未校正 ) ; MERCURY PLU S 2400型核磁共振仪 (DM SO 2d 6 为
溶剂 , T M S 为内标 ) ; FT IR 2M 1730型傅立叶变换
红外光谱仪 ( KB r 压片 ) ; G M S 2D 300型质谱仪。
3 收稿日期 : 2009203205
作者简介 : 刘敏 ( 1984 - ) ，女 ，汉族 ，湖北汉川人 ，硕士研究生 ，主要从事药物合成的研究。 E 2mail: *******************om
3
通讯联系人: 杨艺虹，教授, E2ma il: yanyihng@163. c om
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合 成 化 学 Vo l. 17, 2009
28%甲醇钠自制 ; 2按文献 [ 5 ]
方法合成 ；其余
所用试剂均为市售化学纯。
1. 2 合成
( 1) W ittig 试剂的制备 在反应瓶中加入二甲苯 100 mL，氮气保护下
加入三苯基磷 ( PPh 3 ) 35. 0 g ( 133 mmol )和 1, 32
二溴丙烷 38. 5 g ( 191 mmol ) ，搅拌下于 130 ℃反 应 20 h 。冷却 ，过滤 ，滤饼用二甲苯 ( 100 mL )洗 35 mL ( 77 mmol ) ，滴毕 ，反应 1 h；加入 2 4. 0 g ( 15
mmol )和 THF 16 mL，回流反应 7 h 。冷却 ，蒸出 TH F，加水 20 mL，用浓盐酸调至 pH 1，乙酸乙酯 ( 2 ×30 mL )洗涤 ，水层用 20% N aOH 溶液调至中 性 ，减压蒸馏至干得 ( E / Z ) 23。
在反应瓶中加入 ( E / Z ) 23，甲醇 40 mL 和对 甲苯磺酸 ( TsOH ) 4. 0 g ( 23 mmol ) ，搅拌下回流 反应 4 h 。蒸出甲醇 ，残余物用乙酸乙酯溶解 ，再 用 5% N a OH 溶液洗至中性 , 活性炭脱 , 无水
涤 ，真空干燥得白固体溴化 32溴丙基三苯基膦
Na SO 干燥
，减压蒸出乙酸乙酯得浅黄油状物 2
读写结合4
(5) 53. 4 g，收率 86. 5% , m. p. 229 ℃～230 ℃公与淑婷厨房猛烈进出
( E / Z ) 24 3. 4 g, 收 率 64. 5% (以 2 计 算 ) (81. 5% , 229 ℃～230 ℃
[ 6 ]
) 。
( 61. 0% [ 6 ] ) ;
H NMR (CDC l 3 ) δ: 2. 20 ( s, 6H ) , 在冰浴冷却下向反应瓶中依次加入无水乙醇 100 mL, 二甲胺 14. 9 g ( 331 mmol ) 和 5 44. 0 g (95 mmol ) ，搅拌下升温至 70 ℃，完全溶解后于 室温反应 20 h 。减压蒸出乙醇和二甲胺 ，加入热 乙醇 ( 75 mL )溶解残余物 ，于 65 ℃通入溴化氢气 体至溶液呈酸性 ，保温 40 m in 后趁热过滤 ，滤液 浓缩后放置析晶 。抽滤 ，滤饼用乙醇重结晶得白 固体溴化 32二甲胺基丙基三苯基膦氢溴酸盐 (6) (W ittig 试剂 ) 26. 5 g，收率 56. 3% , m. p. 281 ℃～283 ℃( 51. 3% , 280 ℃～280. 5 ℃[ 6 ] ) 。
( 2) ( E / Z ) 2112[ 32二甲胺基丙烯基 ] 26, 112
二氢二苯并 [ b, e ]氧杂卓 222乙酸甲酯 [ ( E / Z ) 24 ] 的合成
在反应瓶中加入 6 19. 0 g ( 38 mmol )的 TH F (80 mL )溶液 ，搅拌下于 - 10 ℃～ - 5 ℃缓慢滴 加 2. 2 mol ·L - 1正丁基锂 (n B u L i )的正己烷溶液
2. 36 ～2. 68 (m, 4H ) ,
3. 53 ( s, 2H ) , 3. 67 ( s,
3H ) , 5. 20 ( br, 2H ) , 5. 70 ( t, 0. 67 H, a 2H Z
) ,
6. 02 ( t, 0. 33H, a 2H E
) , 6. 69～7. 36 (m , 7H ) [ 5.
69 ( a 2H Z ) , 6. 06 ( a 2H E ) [ 6 ]
]。
(3) Z 21的合成
丝光沸石在反应瓶中加入 ( E / Z ) 24 3. 3 g ( 9 mmol ) ，甲
醇 40 mL 和浓盐酸 20 mL，搅拌下回流反应 5 h 。 蒸干溶剂 ，加入异丙醇 8 mL，加热溶解残余物 ，置
冰浴中结晶 ，抽滤 ，滤饼用混合溶剂 [ V (丙酮
) ∶ V (水 ) = 3 ∶2 ]重结晶得 Z 21 1. 2 g，收率 35. 6% ,
m. p. 248 ℃ ( dec ) [ 24. 3% , 248 ℃ ( dec ) [ 7 ]
]; 1
H NMR δ: 2. 72 ( s, 6H ) , 2. 79 ( q, J = 7. 2 Hz,
2H ) , 3. 24 ( t, J = 8. 0 Hz, 2H ) , 3. 57 ( s, 2H ) , 5. 17 ( br, 2H ) , 5. 65 ( t, J = 7. 2 Hz, 1H ) , 6. 79～ 7. 39 ( m , 7H ) ; IR ν: 2 682, 1 718,
1 622, 1 491, 1 225 cm - 1 ; MS m / z : 337 (M +
) 。
1
n
第 5期
刘敏等 ：盐酸奥洛他定的合成 — 639 —
2 结果与讨论
2. 1 W ittig 反应条件的选择
在合成 1的过程中 W ittig 反应的文献 [ 8 ]方
法 有两种 ：其一是 2的甲酯与 6发生 W ittig 反应 ；另 外一种是 2直接与 6发生 W ittig 反应 。前者收率 低 ，且生成大量难以分离的副产物 。 本文采用后 一种方法 ，首先让 6 与 n
B uL i 在低温下反应 ；再回 流反应 。由于 W ittig 反应产物 [ ( E / Z ) 23 ]中含有 大量无机盐难以分离 , 故将其甲酯化 [产物为 ( E / Z ) 24 ]后再分离纯化 。在此讨论反应条件对 ( E / Z ) 24收率的影响 。
( 1) 反应时间
反应条件同 1. 2 ( 2 ) , 考察回流反应时间对 ( E / Z ) 24收率 (以 2 计算 ) 的影响 , 结果见表 1。 由表 1 可见 ，当反应时间少于 7 h 时 ，收率较低 ; 随着反应时间的延长反应趋于完全 ，收率明显增 加 ，在 7 h 时收率最高 ( 64. 5% ) ；继续延长反应时
收率 /%
40. 5
53. 3
64. 5
64. 0
62. 9
反应条件同 1. 2 ( 2)
n ( 6) ]对 ( E / Z ) 24收率的影响 ，结果见表 2。由
表 2可知 ，增加 n B uL i 用量可提高收率 ，但 n
B uL i 价格 较昂贵 ，反应成本高 ，综合考虑成本和收
率 ，选用 n ( 2) ∶n (6) ∶n ( B uL i ) = 1. 0 ∶2. 5 ∶5. 0较合适 , 收率 64. 5%。
综上所述 ，通过 W ittig 反应合成 ( E / Z ) 24 的 较适宜反应条件为 : 2 15 mmol, n ( 2 ) ∶n ( 6 ) ∶ n (n
B uL i ) = 1. 0 ∶2. 5 ∶5. 0，搅拌下于 - 10 ℃～ - 5 ℃反应 1 h; 加入 2 再回流反应 7 h, 产率 64. 5%。
2. 2 ( E / Z ) 21的分离
文献 [ 6 ] 方法在完成 W ittig 反应后 ，产物需
经 硅胶柱层析分离得到 ( E / Z ) 24 ( E 24 / Z 24 = 2 /1 ) ; ( E / Z ) 24经 N aOH 水解制得 ( E / Z ) 21 钠盐 ; 用大 孔离子交换树脂脱盐后再与对甲苯磺酸成盐 ，利 用两种异构体的对甲苯磺酸盐在异丙醇度差异将二者分离得到奥洛他定对甲盐经碳酸氢钠碱化 、盐酸调中性后用换树脂脱盐制得纯 Z 2奥洛他定 ; Z 2 Z 21。 杂 ，需要一次柱层析和两次大 盐 ，不利于工业化生产 。
W ittig 反应需要在非质子性溶剂中加强碱
处 理 ，常用的强碱有 n
B uL i，苯基锂 、氨基锂 、醇
钠等 , 本文选用 n B uL i 作碱。6和 n B uL i 的用量对成本和 后处理影响较大。
表 2
反应物摩尔比对 ( E / Z ) 24收率的影响
3
T a ble 2
Influence of mole ratio of reactants on
the yield of ( E / Z ) 24
3
n ( 6) ∶n (n
B u L i ) = 1∶2，回流反应 7 h，其余反应条
件同 1. 2 ( 2)
n (6) ∶n (n
御书院
B uL i ) = 1∶2，回流反应 7 h，其余反
应条件同 1. 2 ( 2) ，考察物反应物摩尔比 [ n ( 2) ∶
的差异进行分离 ，避免了重复使用大孔树脂分离 , 使操作大大简化 ，便于工业化生产 。 参考文献
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(转至第 644页 )
，在 W it 2 ti g 反应完成后 ，先将反应液调至强酸性直接用乙
( 2) 反应物摩尔比
酸乙酯洗涤 ，除去未反应的 2。再用盐酸水溶液 代替氢氧化钠水溶液进行反应 ，使水解和成盐同 时进行 。直接利用 E 21和 Z 21在异丙醇中溶解度
杂
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合 成 化 学 Vo l. 17, 2009
成成本。
本文对氨解反应进行了改进 : 先将干燥氨气 通入冷甲醇中 , 制成饱和氨 2甲 醇溶液 ( pH 9 ～ 10) ；再将其加至 3的甲醇溶液中 ，于 50 ℃左右氨 解合成 1。由于适当提高了反应温度 ，形成均相 反应体系 ，反应时间缩短为 5 h ～6 h，操作较文献 方法更简便 。
综上所述 ，改进后的的工艺条件为 ：对羟基苯 腈 220 mmol, n (对羟基苯腈 ) ∶n ( 1, 52二溴 戊 烷 ) ∶n (氢氧化钠 ) = 1. 0 ∶0. 5 ∶1. 0，以 50%乙醇 为溶剂 ，回流反应 3 h ～4 h, 2 的产率 82. 4%。 2 70 mmol, w (M eON a ) = 9. 4% ，在甲醇 2甲苯混合 溶剂中回流反应 10 h；在饱和氨 2甲醇溶液中于 50 ℃氨解 5 h ～6 h, 1的产率 45. 7% (以 2计算 ) 。 参考文献
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