2010年第41卷第6期
《浙江化工》海南建设国际旅游岛
兰索拉唑中间体的研究进展
徐俊杨根生
（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）
摘要：介绍了抗胃溃疡新药兰索拉唑的重要中间体2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）
吡啶的各种合成方法，并评价了其优缺点，明确指出了一种最佳的合成方法。 关键词：兰索拉唑；中间体；合成；方法
收稿日期：2010-03-26
作者简介：徐俊（1979-），女，助理研究员，浙江松阳人，在职研究生，台州职业技术学院教师。
文章编号:1006-4184（2010）06-0007-03
化工中间体
兰索拉唑（Lansoprazole ）化学名为2-[[[3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，是继奥美拉唑(Omeprazo1e)之后由
武田公司开发的世界上第二个质子泵抑制剂类抗溃疡药[1]。质子泵抑制剂为高效溃疡性疾病的药物，它是通过抑制胃壁细胞中H +/K +-APS 酶而实现抑制消化道的酸分泌。兰索拉唑于1991年在日本首次以Takepron 商品名上市，1992年初由武田制药厂和Houde 公司(属Roussel Uclaf 公司)在法国分别以商品名Ogast 和Lanzor 正式投放市场。1995年通过美国FDA 认证，由武田和雅培的合资企业TAP 以
春江花月夜教案Prevacid 商品名销售[2-5]。
与奥美拉唑（Omeprazole ）相比，由于兰索拉唑在吡啶环4-位引入了三氟乙氧基，使得其具有更好
的疗效、较少的副作用和更强的稳定性。与奥美拉唑、雷尼替丁相比较，具有以下几个优点：解除症状迅速；对十二指肠溃疡和反流性食管炎的治愈率均超过
90%；可每天给药1次(30mg)；费用比奥美拉唑
或雷尼替丁均低[6-9]。
1合成方法
兰索拉唑最早的合成专利报道于1986年[20]。发水泵扬程
展至今，其合成方法有很多种，其中又以2-氯甲基-
3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）（1）（2-Chloromethyl -3-methyl -4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine ）吡啶为关键中间体进行合成的方法为主。
该中间体主要有以下五种方法合成制得。
以2，3-二甲基吡啶在H 2O 2作用下进行N-氧化后再硝化制得2，3-二甲基-4-硝基吡啶N-氧化物，再经赛博
取代、氧化以及氯化反应[11-19]制得（1），该路线的总收率约为52%。合成路线如下： 1.2以3-甲基-4-硝基吡啶N-氧化物为原料[20-23]
以3-甲基-4-硝基吡啶N-氧化物为原料，依次与三氟乙醇、硫酸二甲酯、过硫酸盐反应，最后经氯代反应得到（1），总收率约为48%。该方法合成路线如下
：
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Vol．41No．6（2010）
ZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRY 1.3以2-甲基-3-羟基-4-吡啶酮为原料[24]
以2-甲基-3-羟基-4-吡啶酮为原料，依次与卤代甲烷、氨水反应，产物再经卤化、取代、卤代反应制得（1），该方法总收率约为40%，合成路线如下：
1.4以3-（2，2，2-三氟乙氧基）为原料
[25-26]
以3-（2，2，2-三氟乙氧基）与1-氯-2-
丁酮直接缩合得到（1），合成路线如下：
1.5以3-甲基吡啶为原料[27-29]
以3-甲基吡啶经硝化、氰化、取代、水解、酯化、还原、氯代反应制得（1），该方法的总收率约60%，合成路线如下。
2对合成方法的评价
第二种方法是最早见诸于报道的文献，该方法使用硫酸二甲酯和过硫酸盐，原料不易得到，并且第二步产物相对不易制得。第三种方法总共需要五步反应，卤化和取代反应收率较低，且原料不易得到。第四种方法虽然只有一步反应，但原料3-（2，2，
2-三氟乙氧基）没有工业化的产品，需要自
行制备，且1-氯-2-丁酮有一定的毒性，使用危险。第五种方法总共需要五步反应，原料易得，但制备中使用，为高毒物质，使用三氟乙醇钠也没有直接使用三氟乙醇方便。而第一种方法使用常用
的2，3-二甲基吡啶为原料，四步反应中使用的H 2O 2、
组合图形的面积教学设计
HNO 3、醋酐以及二氯亚砜都为易得试剂，价格便宜。
只有三氟乙醇相对价格较高，但其他几种方法中基本也要使用三氟乙醇，并且第一种方法的总收率也
可以达到52%。因此第一种方法具有合成路线短、原料便宜易得，反应简单，收率高的优点。
3结论
综上所述，合成兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶的方法以第一种合成方法为最佳。即以2，3-二甲基吡啶为原料，经硝化和氧化制得2,3-二甲基-4-硝基-吡啶-N-氧化物，再用三氟乙醇为原料做取代反应，得到2,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-N-氧化物，再以醋酐为原料发生氧化反应制得2-羟甲基-3-甲基-
4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶，最后再用SOCl 2发生
取代反应制得目标产物。
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2010年第41卷第6期
《浙江化工》
Progress on Research of Lansoprazole Intermediates
XU Jun,YAN Gen-sheng
（College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014,China ）
Abstract:Synthesis methods for new drug intermediate of Lansoprazole peptic antiulcer were reviewed.Their advantages and disadvantages were evaluated.An optimum synthesis method was explicitly pointed out.
Key words:Lansoprazole ；intermediate ；synthesis ；method
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