郭成
【摘 要】Objective To synthesize Pirfenidone, a novel antifibrotic drug. Methods Pirfenidone was synthesized from 2-amino-5-methylpyridin,via diazotization,hydrolysis,N-phenylation. Results The structure of Pirfenidone was confirmed by ESI-MS,UV,IR, NMR,MS,DSC and TGA. The total yield was 49. 0% and the purity of Pirfenidone ≥99. 9%. Conclusions The method is a better process with simple procedure,good yield and high purity.%目的：合成抗纤维化药物吡非尼酮。方法以2-氨基-5-甲基吡啶为原料，经重氮化水解为5-甲基-2(1H)-吡啶酮，再经N-芳基化反应得到吡非尼酮。结果合成的吡非尼酮经高分辨质谱、紫外吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱、质谱和热分析确证结构，总收率为49.0%，纯度≥99.9%。结论该合成工艺操作简便，收率高，纯度高，是合成吡非尼酮的较好方法。 【期刊名称】《安徽医药》
聚合硫酸铝铁【年(卷),期】2014(000)011
【总页数】3页(P2051-2053)
【关键词】吡非尼酮;合成;结构确证
【作 者】郭成
【作者单位】安徽医科大学第二附属医院药剂科，安徽 合肥 230601
【正文语种】中 文
吡非尼酮(Pirfenidone，1)化学名为5-甲基-1-苯基-2(1H)-吡啶酮，吡非尼酮［1-2］是近年来国内外研究较多的一种新的具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物，对肺、肾、心脏、肝脏等器官纤维化均有很好的作用，可使肺纤维化患者的肺功能得到改善，中位生存期延长，且其副作用轻微。日本劳动厚生省于2008年10月16日批准吡非尼酮片(200 mg)在日本上市，商品名为ピレスパ®錠200 mg［1］(英文商品名:Pirespa®)，用于特发性肺间质纤维化的［2］。在美国吡非尼酮也完成了肾纤维化和多发性硬化症的Ⅱ期临床试验。用肺纤维化动物模型进行的体内和体外研究表明［3］:吡非尼酮通过降低炎性细胞因子(如TNF-α)的水平，下调包括转化生长因子(TGF-1)在内的促纤维化生长因子的转录， 以及降低脂类的过氧化作用和氧化应激而发挥作用。
有关吡非尼酮①的合成，文献［4-7］报道的合成方法为以2-氨基-5-甲基吡啶②为起始原料，首先进行重氮化然后水解为2-羟基-5-甲基吡啶，互变为更为稳定的酮式结构5-甲基-2(1H)-吡啶酮③，再与碘苯进行N-芳基化反应得到吡非尼酮①。各文献中所用溶剂和催化剂有所不同，N-芳基化反应是本合成方法的工艺难点，其关键在于催化体系的选择。文献报道的主要催化剂为铜粉和氯化亚铜两种，铜粉作为催化剂时反应温度较高，反应时间长，后处理较为复杂，不适合工业化生产。本文结合文献的优点进行工艺优化和改进，经2步反应制得吡非尼酮①，产品质量符合药用要求，总收率为49.0%，通过高分辨质谱(ESI-MS)、热分析(TGA、DSC)、质谱(MS)、紫外吸收光谱(UV)、红外吸收光谱(IR)、核磁共振氢谱(1HNMR)和核磁共振碳谱(13CNMR)等对最终产物进行鉴定，确证了其结构。合成路线见图1。 图1 吡非尼酮的合成路线
1 材料与方法
1.1 仪器与药品 仪器:样品采用LC-10AT液相谱泵(日本岛津公司)、SPD-M10AVP紫外可见双波长检测器(日本岛津公司)、LC-Solution Lite液相谱工作站测定;熔点采用XT-4双目显微熔点仪(北京泰科仪器有限公司)测定;高分辨质谱为Bruker ESQUIRE-3000;紫外光谱用岛津UV-2450紫外可见分光光度计测定，红外光谱仪为SB-299傅里叶红外光谱仪;TGA和DSC采用德国STA449F3同步热分析仪测定;核磁共振谱用JEOL JNM-AL300核磁共振仪测定，DMSO-d6为溶剂，TMS为内标;质谱用英国VG公司的ZAB-HS型质谱仪测定。
药品:2-氨基-5-甲基吡啶［批号:10040106，纯度≥98%，高瑞耀业(北京)科技有限公司］，其余试剂均为工业级。
1.2 试验方法
1.2.1 5-甲基-2(1H)-吡啶酮③的合成 在反应釜里加入2-氨基-5-甲基吡啶② 1 500 g(13.87 mol)、5%硫酸35 L，室温搅拌15 min，固体全部溶解后冷却至0～5℃，缓慢滴加亚硝酸钠1 665 g(24.1 mol)的5 L水溶液，保温搅拌3 h，反应完毕，加热回流至不再有气体生成，用碳酸钠调pH至中性，减压蒸干，向反应釜中加入甲醇25 L、活性炭30 g加热回流20 min，过滤，滤液减压蒸干，残留物用无水乙醇重结晶，得浅黄晶体③1 137 g，收率为:
75.1%(文献［6］收率:72.5%)，mp 183 ～ 184 ℃ (文献［6］mp 182～183℃)。
1.2.2 吡非尼酮①的合成 在10 L三口瓶中依次加入5-甲基-2(1H)-吡啶酮③ 1 000 g(9.16 mol)，碘苯2 245 g(11.01 mol)，碳酸钾1 391 g(10.08 mol)，氯化亚铜32.1 g(0.32 mol)，二甲基亚砜3.5 L，搅拌下缓慢升温至180℃，保温反应5 h。反应完毕后。冷却至室温，过滤反应液，滤饼用1 L二甲基亚砜洗涤，合并滤液，减压蒸干，加入3 L 20%冰醋酸水溶液加热至65℃，搅拌30 min，静置分层，下层油状物再用20%冰醋酸水溶液(1 L×3)萃取，合并水相。水相加入氢氧化钠固体调节pH=13，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼晾干后加入乙酸乙酯3.2 L加热至回流15 min，趁热过滤，冷却析晶，放置过夜，过滤，滤饼减压干燥5 h，得吡非尼酮①1 106.2 g，最大单个杂质小于0.1%，总杂质小于1.0%，收率为:65.2%(文献［7］收率:56%)，mp 108～109 ℃(文献［7］mp 105～107 ℃)。
2 结果
别姬印象2.1 纯度 高效液相谱法检测，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.05 mol·L-1磷酸二氢钠—甲醇—乙腈(60∶15∶25)为流动相;检测波长为221 nm。纯度为99.98%。
2.2 结构确证 (1)高分辨质谱(ESI):样品M+Na+的精确分子质量为208.074 65，经过精确分析供试品的分子式为C12H11NO，与理论计算值的相对误差小于5 ppm，与吡非尼酮的分子量一致。
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(2)DSC和TGA分析:DSC数据显示样品在107.0℃有一个吸热峰，为其熔点，与药典方法测定结果一致，TGA检测数据显示该样品中不含结晶水或者结晶溶剂。
(3)MS:EI MS m/z:185(M+，分子离子峰)，77(苯环)。
以上分析结果证明本品的分子元素组成和吡非尼酮的分子式C12H11NO相符，该分子式经计算不饱和度为8，推测分子中可能有芳环结构，同质谱的碎片峰相符，与吡非尼酮的分子结构式一致。
(4)UV:以水为溶剂，在310.60 nm处有吸收，摩尔吸收系数为0.59×104，证明有K带的存在，由π→π*跃迁产生的吸收带，为多烯共轭结构;在220.80 nm处有吸收，摩尔吸收系数为1.02×104，表明可能E2带的存在，综合以上结果表明本品中含有苯环以及多烯共轭结构;以0.1 mol·L-1HCl为溶剂，吸收波长略微蓝移，应为吡啶环氮原子上孤对电子被H质子
结合，导致共轭体系减弱;以0.1 mol·L-1NaOH为溶剂，吸收波长略微红移，应为吡啶环氮原子上孤对更为暴露，导致共轭体系增强，符合吡非尼酮的结构特征。
(5)IR(KBr)cm-1:3 079、3 052、1 585(νCH，ν=C-H，吡啶特征吸收峰)，2 953、29 281(νCH，甲基C-H 键)，1 675(νC=O，吡啶环 C=O 键)，1 612(νC-N，吡啶环 C-N 键)，1 585，1 612，1 489，1 455(νC=C，苯环C=C键)，由以上数据可以看出，该化合物符合吡非尼酮的结构特征。
(6)1H-NMR谱图中除溶剂峰外给出7组峰，积分比(由低场至高场)为 2∶2∶1∶1∶1∶1∶3，共有 11 个氢质子，根据氢取代基位移规律、偶合常数，显示该化合物有1个甲基氢质子，8个-CH-氢质子，具体归属见表1。
高中英语写作教学表1 吡非尼酮的核磁共振氢谱(1HNMR)数据表质子序号 化学位移/ppm 多重性 偶合常数/Hz 质子数6.498 d J=9.30 3 4 7.201 d J=9.21 1 6 7.075s—1 8 7.409 d J=8.42 2 12 9 7.334 d J=10.06 2 11 10 7.302 t J=7.76 1 13 2.029 s —1 3
(7)13CNMR中出现除溶剂峰(DMSO-d6)外10组碳信号，显示该化合物结构中含有12个碳
原子，即有1个仲碳原子，8个叔碳原子，3个季碳原子，其中苯环上有2个二对碳对称重叠;结合其二维核磁HMQC、HMBC分析，每个氢质子和碳原子都有合理归属，符合吡非尼酮的化学结构，且无相侼信息，具体归属见表2。
综上所述，通过高分辨质谱(ESI-MS)、紫外吸收光谱(UV)、红外吸收光谱(IR)、核磁共振谱(NMR)、热分析(TGA、DSC)和质谱(MS)分析，经解析，上述实验数据确证本品的结构无误。
3 结论
文献［4-5，7］用铜粉作为催化剂进行 N-芳基化反应，反应温度较高，反应时间长，后处理较为复杂，不适合工业化生产，本文选择氯化亚铜作为催化剂将反应时间由18 h缩短至5 h，后处理较为简单，易于操作;将文献［4］使用的一类溶剂邻二氯苯替换为三类溶剂二甲基亚砜，同时将文献［6］使用毒性较大的碘苯用量减至一半，使之符合GMP要求及相关残留溶剂研究技术指导原则的规定，不仅降低了生产成本，而且避免了大量邻二氯苯、碘苯可能造成的污染，利于劳动安全保护和环境保护;文献［4-7］均以水为介质来进行纯化，所得产品不易烘干，且产品纯度达不到药用要求，本文对吡非尼酮的纯化工艺进行了
ca1192研究，将粗品先进行酸碱萃取，然后采用乙酸乙酯作为溶剂进行重结晶，使得最大单个杂质小于0.1%，总杂质小于于1.0%，产品纯度达到药用质量标准，以 2-氨基-5-甲基吡啶计，总收率为49.0%。本合成工艺具有操作简单、产率较高、工艺稳定等特点，且有助于降低杂质，提高药品质量，便于工业化生产，是制备本品的较佳方法。
表2 吡非尼酮的核磁共振碳谱(13CNMR)数据表碳序号 化学位移/ppm 13C类型HMQC HMBC 2 160.03 季 — H3、4、6 140.91 季 — H8、9、10、11、12 8，12 128.82 叔 H8、12 H7、9、10、11 9，11 125.96 叔 H9、11 H8、10、12 10 127.35 叔 H10 H9、11 13 16.39 仲 H13 H3、4、121.01叔H3H3 4 142.08 叔 H4 H4、6 5 114.20季—H3 6 135.09 叔 H6 H4、6 7 3 6
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