王登嵘;刘显;肖健
【摘 要】Src protein kinase is a product encoded by the Src gene,which is a tyrosine-specific protein kinase in the cytoplasm and is widely found in various cells.Recently,it has been found that Src protein kinase plays an important role in various viral infections and tumor diseases through related signaling pathway.The in-depth study of Src protein kinase will help further reveal the complex mechanism of cell signaling transduction and play a positive role in the diagnosis and treatment of viral infection and tumor diseases.Therefore,Src protein kinase is likely to provide a new target for the development of anti-infection and anti-tumor drugs.In this paper,we introduce the structure of Src protein kinase,the related signal pathway and its mechanism in the pathogenesis and development of the disease.%Src蛋白激酶是一种酪氨酸的专一性蛋白激酶,它广泛存在于各种细胞胞质中,被Src基因所编码.最近研究发现,Src蛋白激酶在病毒感染和肿瘤疾病方面通过相关信号通路都发挥着重要作用.对Src蛋白激酶的深入研究有助于进一步揭示复杂的细胞信号传导机制并 且对病毒感染与肿瘤疾病的诊断及起到积极作用.因此,Src蛋白激酶很有可能为抗感染与抗肿瘤药物的研发提供一个全新的靶点.本文介绍Src蛋白激酶的组成结构、相关信号通路以及其在疾病发生、发展中的机制.
【期刊名称】珠光剂《医学与哲学》
【年(卷),期】2018(039)002
【总页数】4页(P58-60,79)
【关键词】Src蛋白激酶;信号通路;人类免疫缺陷病毒
【作 者】王登嵘;刘显;肖健
【作者单位】广西中医药大学医学免疫学教研室 广西南宁 530200;广西特实验动物病证模型重点实验室 广西南宁 530200;广西中医药大学第一附属医院 广西南宁 530023;广西中医药大学医学免疫学教研室 广西南宁 530200;广西特实验动物病证模型重点实验室 广西南宁 530200
平板电容【正文语种】中 文
【中图分类】R392.12
Src是Src家族的原型，由Src原癌基因编码，它是具有酪氨酸蛋白激酶活性的非受体蛋白质。它与细胞膜相关并且被多种细胞表面受体激活而参与介导细胞信号级联反应从而控制必需的细胞活性。本文侧重就Src蛋白激酶的结构、相关信号通路以及其在疾病发生、发展中的机制的研究进展作一综述。
1 Src蛋白的结构与活化
1.1 Src蛋白结构
Src家族则属于非受体型的胞质内酪氨酸激酶[1]。当前Src家族成员一共发现有九个，分别是Src、Hck、Blk、Fgr、Yrk、Yes、Lyn、Fyn和Lck[2]。Src蛋白属于Src家族激酶(Src family kinases，SFKs)成员之一，其相对分子质量大约为60kDa[3]。Src蛋白激酶的组成结构域包括以下几个部分：羧基端半段结构组成调节域、激酶结构域、单一序列、SH3域、SH2域以及氨基端豆蔻酰化序列[4]。细胞质膜内侧的氨基端豆蔻酰化序列更靠近细胞因子
受体[5]。单一序列结构域含有蛋白激酶C的绑定位点Ser48与Ser12，在细胞中被PKC所激活而发生磷酸化[6]。SH3结构域大约有50个氨基酸，它可以识别脯氨酸以及疏水性的氨基酸残基并且可以与靶向蛋白质结合成复合物从而在信号传递过程中发挥作用。SH3还可参与转运Src蛋白以及细胞骨架的重组。与SH3相比，SH2结构域可以结合羧基端尾部的磷酸化位点而使得Src蛋白激酶不处于活化的状态。此外，SH2能与含有磷酸酪氨酸的一段短肽特异性地结合[7]。
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1.2 Src蛋白激酶活性
在多种疾病的发生、发展过程中Src蛋白激酶被各种方式激活并起到一定作用。磷酸化羧基端尾部分别与激酶结构域、SH2结构域、SH3结构域以共价键的形式牢牢结合在一起，导致酶的活性部位被头部和尾部呈弯曲态势的分子遮盖住，使得Src蛋白激酶处于非活化状态[8]。Src蛋白激酶通过两个磷酸化位点来控制自身的活性，一个是正向调节自身磷酸化位点Tyr416，它存在于羧基端半段结构与氨基端半段结构中间。当Src蛋白分子处于非闭合状态时，Tyr416则暴露出来使得Src蛋白激酶被激活。另一个负向调节的磷酸化位点Tyr527位于羧基端尾部，它与Tyr416相反，能使Src蛋白激酶失去活性,当其突变、缺失或去磷酸化都能激活Src蛋白激酶[9]。
2 Src蛋白激酶相关信号通路
Src蛋白激酶参与体内多条信号通路并且被多条信号转导途径所激活而发挥重要作用，促使细胞发生生理效应。
2.1 Src与MAPK信号通路
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)，是存在于细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。MAPK信号通路主要是信号由胞外传递到胞内再到核内的过程，进而让细胞发生分化、增殖、转化及凋亡等反应。在某些因素刺激下发生活化，比如生长因子、激素、细胞黏附、细胞因子和细胞应激等[10]。被激活的丝裂原活化蛋白激酶可使转录因子与另外的蛋白质激酶等多个底物发生磷酸化以此来参与到细胞相互之间的作用和细胞自身的生长、发育和分裂等许多生理效应，在细胞的病理反应中也发挥着重要作用[11]。研究表明活化后的EphB1募集街头蛋白Grb2和p52Shc并促进p52Shc与c-Src酪氨酸发生磷酸化以及激活MAPK。此外，c-Src磷酸化p52Shc是为了募集EphB1信号复合物通过其磷酸酪氨酸结合域。这些发现都强调了EphB1信号的一个新方面,即c-Src和p52Shc协调一致激活MAPK信号通路和参与细胞的活力[12]。
中国防痨协会2.2 Src与STAT通路
STAT(signal transducers and activators of transcription,STAT)是信号传导及转录激活因子。当STAT发生磷酸化后，则以异源二聚体或同源形式活化转录激活因子并进入核内与靶基因启动子序列的特定位点结合，促进其转录[13]。研究表明[14]，STAT3作为下游生长因子和细胞因子受体，可以调节非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的关键致癌途径，被Src激活的STAT3能促进肿瘤的进展。最近，Src酪氨酸激酶家族被确认为一种新颖的MAP激酶亚科的上游调制器，Src激酶还可以在不同的癌症细胞系减少凋亡,并提高STAT3的磷酸化和DNA结合亲和力[15]。STAT3和它的上游调节器Src蛋白激酶的激活能提高HO-1的表达水平，废除Src/STAT3通路激活，减弱HO-1和自噬诱导,从而增加MDA-MB-231细胞的化学敏感性。激活Src/STAT3/HO-1/自噬信号通路可能在保护某些亚型DOX-induced乳腺癌细胞的细胞毒性发挥作用[16]。
2.3 Src与PLC通路
磷脂酶C(phospholipase C,PLC)，存在于细胞胞浆膜上且广泛分布于机体中。PLC能被免疫球蛋白、生长因子、细胞因子等诸多细胞外刺激因素激活。研究表明，当卵子与精子结
合时能激活Src激酶家族，活化后的Src激酶又激活PLCγ，被激活的PLCγ随之在底物作用下发生水解产生三磷酸肌醇，三磷酸肌醇则使内质网上的相关受体激活从而释放大量钙离子，使卵子活化[17]。
3 Src相关疾病
3.1 Src与人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)
HIV是获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)即艾滋病的病原体。主要通过输血、性接触以及母婴垂直感染等方式传播。研究表明[18]，在HIV-1感染者中gp120参与信号系统和细胞中特异性相关细胞因子的合成并激活Src蛋白激酶。Nef是HIV进行病毒复制以及在艾滋病进程中一个重要的辅助蛋白。Nef与多种宿主细胞信号传导伴侣相互作用，包括Src激酶家族的成员。最近研究发现了一系列激酶抑制剂，在Nef存在时可以优先抑制Hck。这些化合物还能阻断依赖Nef的HIV复制，验证了Nef-SFK信号通路作为抗逆转录病毒药物的靶点[19]。Nef有效地靶向作用于Src家族激酶Lck，但不是紧密相关的Fyn从质膜到再循环内体和跨高尔基体网络以致T细胞活化和病毒复制[20]。有研究表明[21]，在HIV相关性肾病局灶性节段性肾小球硬化中，足细胞表现出高增殖率和分化标记
的缺失，Nef所诱导的信号通路在其发病机制中起到重要作用，在分化后使用永生的足细胞与Nef的感染增加了Src激酶活性和STAT3磷酸化并激活Ras-c-Raf-MAPK1,2通路。
3.2 Src与肺癌
产业结构调整指导目录(2011年本)
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率在最近这些年均持续上升，中国预计到2025年将成为患肺癌人数最多的国家。Src家族激酶蛋白经常在癌症中被活化，并且可以协调肿瘤细胞的生长、生存、入侵和血管生成。在癌症中SFK信号具有可以与表皮生长因子受体(EGFR)信号协作并且抑制EGFR的作用[22]。研究表明在肺肿瘤微环境中COX-2产物PGE2表达的增加可以启动信号级联组成的细胞Src(c-Src)的促有丝分裂，并能介导癌细胞的转移[23]。研究证明[24]，生长因子与细胞因子受体的下游信号转导和转录激活因子3能调节NSCLC的关键致癌途径。通过c-Src激活的STAT3又能促进肿瘤的发生，因此可以通过结合c-Src和STAT3抑制来改善肿瘤的临床反应。相关研究表明[25]，在肺癌的转移和侵袭中Src蛋白激酶发挥重要作用，NSCLC细胞分泌MMP-2和MMP-9呈现细胞异质性，通过抑制Src酪氨酸激酶能够抑制NSCLC细胞分泌MMP-2和MMP-9以及NSCLC细胞的体外侵袭浸润。郑锐等[26]发现，通过抑制Src酪氨酸蛋白激酶活性来遏制NSCLC细胞的增殖。
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3.3 Src与乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)
HBV是一种传染性极强并可以导致全身多种脏器损害的一种病毒，全世界大约有超过1/3的人都曾感染过HBV[27]。HBV主要通过性传播、母婴垂直传播以及血液制品等途径传播。Schneider等[28]的研究证明了HBV可介导Src激酶活化以及Src激酶家族信号转导通路。而这种激活是HBV为哺乳动物肝内病毒复制提供的关键功能。研究表明[29]HBV相关的肝癌细胞中表达了大量LHBs糖蛋白，LHBs促进肿瘤发生而引发Src信号通路，LHBs表达引起的增殖与由Src激活介导的G1-S细胞周期进展和凋亡抵抗相关。研究证实[30]，Src在炎症和癌变之间扮演着介质的作用，其通过联系组织细胞和循环中枢细胞致使癌细胞的发生和发展。研究发现，HBsAg阳性是导致肝癌细胞的重要因素，在HBV感染患者的癌组织中Src蛋白激酶表达明显增高[31]。
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