杨嫄;王利
巴拿马运河拒绝不让俄船通航【摘 要】Adult Philadelphia chromosome-positive ( Ph+) acute lymphoblastic leukemia ( ALL ) has poor prognosis. The conventional chemotherapy for treating Ph+ALL has a survival rate of 10% -20%. The application of targeted drugs substantially improves the per-sistent duration of complete remission long-term and makes more patients to receive the hematopoietic stem cell transplantation. Now, adopting the combined chemotherapy of targeted therapy with tyrosine kinase inhibitors as representative serving as a first-line treat-ment of Ph+ALL is better than the simple chemotherapy in the response rate and survival rate, more over increases the curative effect of the hematopoietic stem cell transplantation. The new type therapeutic regimen significantly improves the prognosis of Ph+ALL.%成人Ph阳性急性淋巴细胞白血病预后不佳，常规化学(简称化疗)生存率10%~20%，而靶向药物的应用可提高完全缓解持续时间，使更多患者能够等待造血干细胞移植。目前，临床常采用以酪氨酸激酶抑制剂( TKIs )为代表的靶向进行联合化疗，作为 Ph阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）的一线方案，其缓解率、生存率等均优于单纯化疗，且可提高造血干细胞移植的疗效。新型方案显著改善了Ph阳性急性淋巴细胞白血病患者的预后。
【期刊名称】《中国药业》
【年(卷),期】2015(000)009
【总页数】3页(P1-3)
【关键词】Ph染体;急性淋巴细胞白血病;酪氨酸激酶抑制剂;造血干细胞移植
【作 者】杨嫄;王利
【作者单位】重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016;重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016
路径规划
汕尾职业技术学院校园网【正文语种】中 文
【中图分类】R979.1;R733.7
金瓶梅概述
急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是血液系统恶性肿瘤，儿童较为常见。其中，费城染体（Philadelphia Chromosome，Ph染体）阳性的ALL则在成人多见，约为33%，儿童中仅为5%或更少［1］。Ph染体是一种特异性染体，为第9号与第 22号染体长臂部分区带的易位，表达 BCR/ABL（breakpoint cluster region /abelson）融合基因 ［2-3］，根据 BCR 基因断裂位点的不同分为P190，P210，P230 3种类型，其中以P190及P210两种类型较常见。常规化学（简称化疗）难以使Ph阳性ALL患者获得较高生存期，随着酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）的引入，Ph阳性 ALL的模式、疗效及预后发生了较大的改变。
1 靶向药物——TK Is类
BCR/ABL融合蛋白具有酪氨酸激酶活性，通过三磷酸腺苷（ATP）和含酪氨酸的底物结合催化ATP的磷酸基转移到蛋白质的酪氨酸残基上，这一活动导致骨髓细胞过度增殖，从而形成白血病细胞。TKIs通过与ATP或底物竞争位于激酶中心的结合位点，阻断ATP转移到BCR/ABL酪氨酸激酶上，从而抑制激酶活性，使BCR/ABL起作用所需的基质不能被磷酸化，从而达到抗肿瘤的目的［4］。
蒸汽弹射
1）伊马替尼
伊马替尼是第1代TKIs，主要抑制ABL基因，阻止ATP与BCR/ABL结合，防止活化致癌蛋白的构象转换［1］。此外，伊马替尼还可抑制血小板衍生生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF）、c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和SCF介导的细胞行为 ［4］。Ottmann 等［5］将 55 例初诊的 Ph 阳性 ALL 患者随机分为伊马替尼单药组（600mg/d，共4周）和多药联合化疗（地塞米松、长春地辛、伊达比星、阿糖胞苷等药物）组，两组完全缓解（complete remission，CR）率分别为 96.3% 和50%，严重不良反应发生率分别为39%和90%，伊马替尼诱导组相关死亡率为0，而化疗诱导组的相关死亡率为7.7%。由此可见，伊马替尼有较好的临床疗效及安全性。Fielding等［6］英国多中心临床试验研究伊马替尼联合化疗Ph阳性ALL长期结果表明，伊马替尼联合化疗和单用化疗 CR率分别为92%（161/175）和82%（219/266），且差异具有显著统计学意义（P ＝0.004）；4 年总体生存（overall survival，OS）率分别为 38%（67 例）和 22% （69 例）。因此，伊马替尼的加入不仅可提高Ph阳性ALL患者的缓解率，还可以提高患者生存率。
2）尼洛替尼
尼洛替尼是第2代TKIs，与ABL激酶结合的亲和力比伊马替尼强25倍，能够有效克服引起伊马替尼耐药的除T315I突变以外的多种BCR/ABL突变。尼洛替尼为高亲和力的、以氨基嘧啶为基础的ATP竞争性抑制剂，对BCR/ABL活性的抑制更具有特异性［7-9］。在尼洛替尼Ⅱ期临床试验中，Ottmann 等［7］选用 40 例复发难治性成人Ph阳性ALL患者进行研究，采用尼洛替尼单药，400mg，每日2次，平均52 d，有18例（45%）患者获得CR，中位OS为5.2个月，12个月存活率为27%。在日本，Usuki等［8］对尼洛替尼进行Ⅱ期试验，旨在研究其临床疗效，共选择31例对伊马替尼耐药的慢性髓系白血病（CML）或Ph阳性ALL患者（其中ALL为7例），使用尼洛替尼400mg、每日2次单药长达36个月，其中CML慢性期患者CR率为81.3%，1例CML加速期患者CR持续3年；在7例Ph阳性ALL患者中，有3例获得CR，持续时间分别为 58，108，470 d，1例疾病稳定，3例疾病进展，其中4例患者监测到T315I或E255V突变。最终，所有患者因疾病进展或并发症而中断，尼洛替尼平均使用时间为56 d。
3）达沙替尼
达沙替尼亦属第 2代 TKIs，可靶向TKIs家族的多种激酶。与伊马替尼及尼洛替尼不同的是，
它与BCR/ABL激酶的无活性及有活性构型均可结合。它还可抑制其他酪氨酸激酶，如Src家族激酶、c-Kit和EPH受体A2及PDGF受体。它可抑制除T315I突变以外，对高剂量伊马替尼耐药的多种突变［9］。Foà 等［10］对 53 例年龄大于 18 岁的初诊为Ph阳性ALL患者进行达沙替尼诱导缓解84 d，前32 d加用激素及鞘内注射。结果53例患者全部获得血液学CR，中位 OS 和无疾病生存期（disease free survival，DFS）分别为30.8个月和21.5个月；长期随访20个月，有23例患者复发，其中有 12例检测到 T315I突变基因。Benjamini等［11］报道，19例复发性Ph阳性ALL患者采用Hyper CVAD化疗方案与达沙替尼联合8个疗程，诱导后血液学CR率68%（13例），细胞遗传学CR率94%（16例），随后予以VP化疗方案和达沙替尼维持2年，3年持续CR率为30%，3年生存率为26%（4例），5年生存率为11%（2例）。
4）博舒替尼
博舒替尼也为第2代TKIs，是一种强效Src和ABL激酶双重抑制剂，既能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化，具有高效的抗增殖活性，还可抑制细胞的增殖和存活，对Y253F，E255K和 D276G等突变体有效，但对 T315I突变体无效［12］。目前，主要用于
Ph阳性CML。在一项用博舒替尼单药试验中，选择28例对伊马替尼耐药的CML慢性期患者，给予博舒替尼500mg，每日1次，6个月细胞遗传学缓解率为36%，分子学缓解率为43%；2年无疾病进展率和OS率分别为94%和96%［13］。该药目前用于Ph阳性ALL的临床资料较少。
5）普纳替尼
普纳替尼是第3代TKIs，对目前检测到的伊马替尼耐药基因突变（包括T315I）均有效［14-15］。尽管达沙替尼和尼洛替尼对伊马替尼耐药的大多数基因突变有效，但对T315I突变无效。T315I突变是ABL残基315位氨基酸由野生型的苏氨酸置换为异亮氨酸，它虽然不扰乱BCR/ABL基因的整体结构，但会阻止伊马替尼进入ATP结合的结构域，故又称为“看门基因突变”。普纳替尼的关键结构特征是从嘌呤支架延续的1个C≡C，使其可巧妙地避开T315I突变产生的空间位阻作用。除C≡C之外的亚结构特征与伊马替尼十分相似。因此，普纳替尼不仅能抑制BCR/ABL T315I，也能抑制 BCR /ABL 本身［14］。Cortes 等［15］在普纳替尼Ⅱ期临床试验中，选择449例对第1，2代TKIs耐药、不可耐受其副作用或有T315I突变的CML及Ph阳性ALL患者进行普纳替尼单药，45mg，每日1次，在CML患者中有
显著疗效。在32例Ph阳性ALL患者中，41%的患者获得血液学缓解，47%获得了细胞遗传学缓解；伴和不伴ABL T315I突变的缓解率分别为36%和50%；1年内预计无疾病进展生存率为7%，OS率为40%。另一项普纳替尼临床疗效的试验研究表明，对81例Ph阳性ALL复发患者同样给予普纳替尼45mg，每日1次，37%的患者获得血液学缓解，27%的患者获得细胞遗传学缓解［3］，表明其是目前唯一对有T315I突变的BCR/ABL基因有抑制能力的TKIs。目前，该药主要用于对伊马替尼耐药的CML患者，对Ph阳性ALL的还有待进一步研究。
2 靶向药物联合化疗
尽管靶向药物的应用提高了Ph阳性ALL的CR持续时间，但单药预后尚不理想。Lickliter等［16］对23例初诊Ph阳性ALL患者进行分组，分组前均用伊马替尼600mg每日1次，7 d，后分为单纯化疗组和伊马替尼联合化疗组，化疗方案均为LALA94；结果联合化疗组全部获得血液学CR和细胞遗传学CR，5年生存率为60%，而单纯化疗组CR率为69%，5年OS率仅为31%，且伊马替尼联合化疗的毒性与单纯化疗相同。北京大学人民医院［17］将82例Ph阳性ALL初治患者进行分组，A组为第1疗程开始采用伊马替尼联合职教通讯
CHOP化疗方案（环磷酰胺、长春地辛、柔红霉素、地塞米松）；B组为第2个疗程或之后加入伊马替尼，结果A组CR率为93.8%，而B组患者CR率为52.9%，CR率显著提高；82例患者均无早期死亡，经过中位时间25个月随访，总CR率为92.7%，3年DFS率和OS率分别为60.5%和70.2%。TKIs联合化疗方案Ph阳性ALL不管从缓解率，还是诱导期的并发症及病死率，均优于单用化疗或单用TKIs，故TKIs联合化疗已成为国内外Ph阳性ALL的一线方案。
3 靶向联合异基因造血干细胞移植
对Ph阳性ALL患者来说，异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）仍然是目前唯一可治愈的方法。过去由于Ph阳性ALL的CR持续时间短，使得部分患者失去移植时机。靶向药物不但缓解了这一难题，使更多的患者有机会进行移植，而且还显著提高了移植后疗效。Mizuta等［18］研究了从1990年到2010年738例接受了移植的Ph阳性ALL患者，其中542例（73%）在移植前使用伊马替尼，196例（27%）未接受伊马替尼。伊马替尼组采用allo-HSCT后，5年OS率和复发率明显高于非伊马替尼组，组5年OS率为59% （320例），对照组为38%（74例）；复发率
分别为 21%（116例）和34%（66例）。同时，也减少了复发死亡率和非复发死亡率。英国一项多中心临床试验纳入167例Ph阳性ALL行allo-HSCT患者，5年复发率从单纯化疗的81%下降到32%，5年无复发生存率从17%提高到36%，OS率从19%提高到42%［19］。日本成人白血病研究小组［20］报告51例Ph阳性ALL患者，在第1次伊马替尼联合化疗获得CR后，行清髓性allo-HSCT，3年OS率为65%，与TKIs时代之前相比，提高了21%。目前认为，CR1期进行allo-HSCT，是治愈Ph阳性ALL的标准方法。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议