【摘要】多肽偶联药物（Peptide Drug Conjugate，PDC）是一类近年来新兴的抗癌靶向物，PDC的多肽可以特异性识别肿瘤细胞上的靶点，因此具有靶向性好、特异性高等有点。目前市面上上市的PDC类药物很少，本文列举了近些年以来市面上重要的PDC类药物。同时，本文还综述了Eph家族在肿瘤细胞中的表达，以此来探究基于EphA2为靶点的PDC类抗癌药物。 模具技术【关键词填量词】多肽偶联药物 EphA2 抗癌靶向药物
[Abstract]Peptide Drug Conjugate is a new type of targeting anticancer drugs, the polypeptide of PDC can distinguish targets of cancer cells. Hence, PDCs have the advantages of good targets, specificity. Now there are a few of PDCs in the market. Meanwhile, the essay also talks about the expression of Eph family in cancer cells, we can research the PDCs basing on EphA2.
[Key Words]Peptide drug conjugate EphA2 Targeting anticancer drugs
撒切尔主义
多肽偶联药物（peptide drug conjugate，PDC）是通过连接子将多肽和药物连在一起的偶联药物，通过多肽特异性识别靶点进行将偶联的药物集中在靶组织并且降低其他组织中的浓度，特高有效性和降低不良反应。PDC中的多肽主要的优势是可以通过多种合成方法进行大规模制备，其还具有出的组织渗透性，对细胞组织有良好的亲和特异性，免疫原性低等优点。因此PDC类药物具有靶向性高，不良反应少，疗效和耐受性更好的特点，还具有亲和性好，易合成，毒性小等优势。目前上市的PDC药物少之又少，此类药物的研发与上市具有广大的前景。我们通过对市面上常见的多肽偶联药物进行整理，帮助大家更好地理解该类药物的优势。 霍普1.目前已知临床上的PDC类药物
1.1美法仑氟苯甲酰胺冻干粉注射剂（Melphalan flufenamide）
Melphalan flufenamide (melflufen, Pepaxto®)是Oncopeptides公司开发的一种多肽结合烷基化药物，用于多发性骨髓瘤(MM)和淀粉样轻链淀粉样变性。它是一种亲脂性二肽的乙基酯化物，由美法兰和对氟- l -苯丙氨酸组成。由于其亲脂性，melphalan flufenamide可迅速穿过细胞膜，并且几乎立即被细胞质中的氨基肽酶水解，生成更多亲水性烷基分子，
如melphalan和desethl -melflufen。与其他氮芥药物一样，美法兰氟非酰胺通过DNA交联发挥抗肿瘤活性。2021年2月, melphalan flufenamide与地塞米松结合体在美国首次获批，用于既往接受过至少4种，且疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂(PI)、 一种免疫调节剂和一种靶向CD38复发或难治性(r/r) MM的成人患者。一项关于美法兰氟非酰胺在轻链淀粉样变性中的多国临床研究正在几个国家进行，各种血液学和实体癌的临床前研究也在进行中。[1]
图1.Melphalan flufenamide
1.2TH1902
TH1902是Theratechnologies公司开发的用于三阴性乳腺癌和卵巢癌的PDC药物，是一种新的多克他素-TH19P01肽药物结合体。在体外，虽然TH19P01肽本身没有产生任何
抗增殖或凋零作用，但多克他-TH19P01结合体（TH1902）在TNBC衍生的MDA-MB-231细胞上测试时，具有强大的抗增殖和抗转移作用。结合TH1902比没有结合的多克他塞尔诱导更快和更有力的细胞凋亡。TH1902的血液毒性特征将优于原生多克他素分子。在这些过程中，还监测了体重。结果表明，在经过三次后，多克他塞尔的施用导致一些小鼠体重显著减轻（>10%），相比之下，动物体重不受多达六种TH1902的影响。可见短波红外高光谱相机[2]
1.3BT1718
BT1718是一种由Bicycle Therapeutics公司研制的新型的双环肽抗癌药物，针对膜I型基质金属蛋白酶释放其有毒有效载荷DM1。[3]BT1718是一种新型的DM1-“自行车”肽结合体，由于环状肽高度可变的特性，该药物可以组装成更复杂的分子，这类即具有广泛的组织渗透性，也拥有良好的药效动力学效应和优秀的药代动力学特性，与此同时，由于其在组织内存在时间短，可以经由肾脏排出而不是肝脏代谢从而减少肝损伤。且目前BT1718没有出现超敏反应。
1.4177Lu-dotatate
177Lu-dotatate是由诺华公司研制出的以生长激素抑制素为靶向多肽并结合放射性元素177Lu进行靶向杀伤的用于胃肠胰神经内分泌肿瘤的PDC类药物，并且其为第一个且只有一个经由FDA批准的PDC药物。在其FDA标签上，177Lu-dotatate的暴露-反应关系和药效学反应的时间过程被引用为未知。但所有接受的患者均未出现3级或4级血液学毒性或肾功能障碍。由于放射性物质可被近端肾小管重新吸收，因此同时给予竞争性正电荷氨基酸(如l -精氨酸和l -赖氨酸)以减少肾辐射暴露。177Lu-dotatate的局限性之一是需要给药多个剂量，以达到耐受毒性的抗肿瘤效果，且患者最常见的不良事件是疲劳、恶心、腹泻、呕吐和腹痛。该疗法最大的希望似乎是它能够延长患者的疾病进展。该药物还显著地改善了患者的生活质量。即使是积极的抗癌疗法。的短期血液学、胃肠、肝脏都会产生不同的不良表现，并且其还具有骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的长期风险更少的优势。[4]
2.EphA2靶点的探究
2.1Eph家族
资源与评价促红细胞生成素产生肝细胞受体(erythropoietin-producing hepatpcellular receptor，Eph受
体)及配体Ephrin是受体酪氨酸激酶(receptor protein tyrosine kinase, RTK)中最大的一类。与其他的RTK机理类似，它们是将配体诱导后的激酶结构域激活，将信号从细胞外传递到信号内[5]。Eph家族由至少15个受体和9个配体组成，大致可以分为两类：A类和B类。
2.2EphA2受体
人类基因组有九个EphA受体。本文，我们将聚焦EphA2受体。EphA2受体是一个130 kDa的跨膜糖蛋白，含有976个氨基酸[6]。EphA2受体与Ephrin A家族的配体结合，并且优先于EphrinA1结合，Eph受体的ephrin结合域位于氨基末端，是一个富含半胱氨酸的区域和两个纤维连接蛋白III型结构域，EphrinA类是通过糖基磷脂酰肌醇锚与质膜相连，因此ephrins则通过糖基磷脂酰肌醇锚（ephrin-a类）或跨膜结构域（ephrin-B类）与质膜相连。因此，Eph受体和ephrins通过依赖性双向信号转导级联，以此来调节细胞的组织和运动，这些级联可以在Eph受体这里二聚化然后进一步聚集后启动肾上腺素复合物[7]。大量的临床研究表明靶向EphA2的癌症正在稳步进行，EphA2在乳腺癌、前列腺癌、肺癌和卵巢癌等方面发挥着重要作用[8-12]。临床研究表明，在乳腺癌上皮组织中EphA2过度表达[9]，目前上市药物中TH1902就是靶向EphA2受体，用于三阴性乳腺癌和卵巢
癌的PDC药物，靶向性较高。EphA2受体作为靶点的靶向物会备受关注，其作为肿瘤靶点有着以下优势：（1）可通过细胞、分子和药物途径靶向运送与linker连接的药物；（2）提高了抗癌靶向物的可能性；（3）与常规疗法结合，提高疗效几率大，增加患者的治愈率。
根据郜静在实验研究中发现NSCLC患者组织中EphA2阳性较高[13]，所以对于非小细胞肺癌，靶向EphA2的靶向物的研究不妨一试。
3.结语
肽-药物偶联物是一类重要的药物，它可以通过生物可降解的连接物将一个或多个药物分子与短肽结合。PDC作为一种新型的靶向偶联药，由三个部分组成，分别为细胞毒素、linker和靶向多肽。该药物可以通过靶向多肽定位药物至患病组织由此对肿瘤细胞能够精准杀伤，从而降低整体的不良反应，因此PDC类药物具有靶向性好、脱靶率低等天然优势。
而EphA的相关蛋白在癌症患者的体内高度表达，具有极强的特异性，是一个特别理想的靶点选择。所以基于EphA2为靶点的PDC类药物具有广阔的前景，相关的研究大有可为。期望越来越多的科研工作者能够继续研究。
文献引用
[1] Ring-Larsen H. De hepato-renale syndromer [The hepato-renal syndromes]. Ugeskr Laeger. 1980 Apr 7;142(15):950-3. Danish. PMID: 6992372.
[2] Demeule M, Charfi C, Currie JC, Larocque A, Zgheib A, Kozelko S, Béliveau R, Marsolais C, Annabi B. TH1902, a new docetaxel-peptide conjugate for the treatment of sortilin-positive triple-negative breast cancer. Cancer Sci. 2021 Jul 27. doi: 10.1111/cas.15086. Epub ahead of print. PMID: 34314556.
[3] Gowland C, Berry P, Errington J, Jeffrey P, Bennett G, Godfrey L, Pittman M, Niewiarowski A, Symeonides SN, Veal GJ. Development of a LC-MS/MS method for the quantification of toxic payload DM1 cleaved from BT1718 in a Phase I study. Bioanalysis. 2021 Jan;13(2):101-113. doi: 10.4155/bio-2020-0256. Epub 2021 Jan 26. PMID: 33496610.
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