生理科学进展2017年第48卷第3期• 173 •
郭文婷徐洪A
(南昌大学生命科学研究院，南昌大学生命科学学院，南昌330031)
摘要染质重塑是指染质通过其结构的动态变化影响基因组DNA的可接近性，进而影响 DNA复制、转录、修复和重组的过程，属于表观遗传调控。染质域解旋酶DNA结合蛋白7 (CHD7)是一种ATP依赖的染质重塑酶，能够调控发育过程中多种重要转录因子，广泛参与众多 生理过程。本文对CHD7在发育和疾病当中的表观遗传调控作用进行简要概述。
关键词表观遗传调控；染质重塑;CHD7；疾病；发育
中图分类号Q344;R363
Advance in Epigenetic Regulation of CHD7 on Development and Disease GUO Wen-Ting,XU HongA(^
Institute o f L ife S cience a nd S chool o f L ife S cience,Nanchang University330031, China) Abstract Chromatin remodeling is the dynamic modification of chrom atin architecture to allow access of condensed genomic DNA and thereby influence DNA replication,transcription,repair and recombination,which belongs to epigenetic regulation.Chrom odom ain helicase DNA-binding protein 7 (CHD7), an ATP-dependent chrom atin remodeling enzyme,is shown to regulate numerous im portant transcription factors in development and play widespread roles in multiple physiological processes.This article reviews the epigenetic role of CHD7 in development and diseases.
Key words epigenetic regulation；chromatin remodeling；CHD7 ；diseases；development
在真核生物中，染质高级结构的动态变化直 接关系到染质浓缩和分离、DNA复制、重组和修 复以及基因表达调控等诸多过程，因而染质结构 的动态调节和重塑对细胞多种生理功能的发挥起着 至关重要的作用。细胞内染质重塑有诸多机制：ATP依赖的染质重塑，组蛋白共价修饰，组蛋白变 体和替换，DNA甲基化，非编码RNA调控等。不同 于其他修饰，ATP依赖的染质重塑通过ATP水解 提供能量直接强烈地改变染质结构，改变核小体 结构及其在染质上的位置，甚至将核小体从染 质上的特定位点完全逐出，改变特定DNA序列的可 接近性，促进转录因子结合位点的暴露，从而调控基 因的表达[1]。
ATP依赖的染质重塑酶包括染质域解旋酶DNA 结合蛋白家族（chromodomain helicase DNA-binding protein family，CHD family)、SWI/SNF家族、ISWI家族和INO80家族，它们均含有与SNF2家族 异位酶相似的ATP酶结构域[2]。其中CHD蛋白家族有九个成员，CHD1〜CHD9[3]，染质域解旋酶 DNA结合蛋白 7 (chromodomain helicase DNA-binding protein7 ，CHD7 )即为其中一员。
CHD7因其在发育过程中广泛而重要的生物学 作用而成为CHD家族中研究最多的成员，其突变导 致一种特定疾病—
—CHARGE综合征。大量研究 揭示CHD7对CHARGE综合征所累及的组织器官 发育及相关细胞事件发挥重要调控作用。随着近年 来研究的深入，CHD7的众多生物学功能也渐渐被 我们所知。
—、CHD7概述
人CHD7基因位于染体8ql2. 1，基因组全长 189kb，编码的CHD7蛋白由2997个氨基酸构成，
国家自然科学基金（31171044，81160144)；国家自然科学 基金青年项目（31400988)；江西省青年科学家项目(20122 BC B23007)资助课题
通讯作者xuhong@ncu.edu
，174 .生观科学进展2017年笫48卷笫3期
相对分子质量釣340 kD。CHD7包含众多结构域 (图1)，其中N端两个串联的chromo结构域介导甲 基化的组蛋白结合[4]i中间SNF2样的ATP酶/解旋 酶结构域催化核小体沿着DNA的移动，DEXHc结 构域含有ATP结合区域;SANT结构域在众多转录 和染质结构调节者当中十分保守，可能是组蛋白 尾结合模块，发挥与DNA或修饰的组蛋白结合的功能[5[I_C端两个BRK结构域以目前未知的方式重塑 染质；此外，还含有亮氨酸拉链结构域及核定位序 列等。SANT结构域和C末端的两个BRK结构域 的存在，使得CHD7和CHD6、CHD8、CHD9区别于其他CHD家族成员而划分为CHD家族的第三个亚类[1*3]e
图1人CHD7进「丨l i知结构域小‘怠阁
CHD7在胎儿和成体组织当中均有广泛的表达。胚胎发育早期在神经管、未分化的神经上皮和 神经嵴起源的间质中有广泛的表达，随着胚胎的发 育在中枢神经系统的表达呈现明显趋势，在颅间质、腮弓和脑中表达丰富，且在听囊和肢芽间质中也有 表达，随后强烈表达在脊髓、背根神经节、听囊、视网 膜和后脑当中，在前脑、垂体、半规管、嗅球和嗅神经 中也有一定表达[6^。在小鼠胚胎发育早期，CHD7 表达高旦广泛，之后限制在CHARGE综合征相关组 织中[S sS l6发育过程中，CHD7的高表达和显著的时 空差异表达模式，提示该蛋白对真核生物发育的调 控具有一定时序性和组织特异性。 Bouazoum_1()]通过体外实验首次证实CHD7 是ATP依赖的染质重塑酶，能够调节核小体的位 置和
DNA的可接近性。CHD7主要重定位组蛋白 八聚体到DNA片段的中心，同时需要至少40b p的DNA伸出核小体核心来执行重塑反应。除去组蛋 白尾会导致重塑效率的降低。这些结果印证了染 质重塑酶重塑作用的发挥需要核小体与裸露的DNA相接触这一观点。在基因组中，DNA裸露区往 往是特定调控元件所在的位置。Schnetz等[4]证明 了CHD7主要结合在增强子区域。他们通过染质 免疫共沉淀发现，CHD7的招募与组蛋白H3第四位赖氨酸的甲基化（H3K4me)这类组蛋白修饰有密切 关联，并随着胚胎干细胞的分化伴随的H3K4me分 布模式变化而改变e H3K4me组蛋白修饰往往是转 录活跃的标志，其中H3K4m e的单甲基化(H3K4mel)通常是转录起始位点远端增强子的信 号，三甲基化（H3K4m e3 )主要位于转录起始位点[11]。进一步研究发现，CHD7与H3K4m e l共定 位于增强子区，与H3K4m e3共定位于转录起始位 点，与H3K4m e2共定位f转录起始位点和增强子 区，但CHD7在增强子处结合的信号强度要明显强 于转录起始位点[4]。这提示了 CHD7与增强子区的 结合可能为直接的，与转录起始位点的结合可能为 间接的、暂时性的。由此提出了 CHD7可能通过染 质成环机制来介导增强子和启动子相互作用进而 调控基因表达这一模型（图2)[12]。综上可知CHD7 作为染质域解旋酶是通过识别核小体特定组蛋白 修饰位点并与之结合，利用ATP水解提供的能量使 染质去凝集或滑动核小体暴露出裸露的DNA，增 加转录调控件的可接近性来发挥其染质重疆作用。
在发育过程中，CHD7往往与其他分子协同作 用发挥染质重塑功能（图2)0在神经嵴细胞爾 中，CHD7与另一类染质重塑分子—
—
PBAF
复合
生观科学进M 2017什：笫48卷笫3期• 175 .
物协同调控神经嵴重要转录因子TWIST、SOX9和 SLUG的表达[u]a在间质千细胞中，CHD7与组蛋 白
甲基转移酶SETDB1和Nemo样激酶形成复合物 介导Wnt-5a信号通路[1433在胚胎干细胞中，CHD7 与P300和胚胎干细胞主要转录因子OCT4、SOX2 和NANOG共定位，共同调节胚胎干细胞特异性基因的表达[15]。在心脏发生过程中，CHD7与BMPR-SMADs共同调控BMP靶向的心脏重要转录因子的 表达[16]。在中枢神经系统髓鞘化过程中，CHD7与 SOX10形成复合物共同调控髓鞘生成关键基因的表达[气
组织特异性
蛋白辅因子
增强子元件转录起始位点
下游靶基因图2 CHD7转录调控模型（根据参考文献修改[12])
CHD7除了位于核浆对众多基因发挥转录调控 外，还位于核仁调控核糖体RNA的生成[li]e—旦 细胞内核糖体生成受到干扰，蛋白质合成也将受到 严重影响。一些发育早期快速繁殖的细胞类型诸如 神经嵴细胞对这一事件尤为敏感。同时已有研究表 明神经嵴异常可能是CHARGE综合征相应组织异 常的病因_’1919这些提示我们CHD7突变导致的 核糖体RNA生成缺陷与CHARGE综合征特定表型 间可能存在一*定关联[18]6
二、CHD7与疾病
(一）CHD7 与 CHARGE综合征、Kallmann综合 征CHARGE综合征是一类涉及多器官系统缺陷 的发育疾病，Pagon等（1981)以眼组织缺损（加1化〇-m a of the eye)、心脏缺陷（heart defects)、后鼻孔闭 锁(atresia of the choanae)、生长迟滞(retarded growth)、生殖器异常（genital anomalies)、耳畸形和 耳聋（ear m alform ations and deafness)等主要症状的 首字母缩写对CHARGE综合症进行命名。如今这 些症状已不再作为唯一的诊断标准，但该命名仍沿 用至今。除上述症状外，CHARGE综合征患者还有 诸如颅面畸形、中枢神经系统异常、行为异常、智力 缺陷等特征，且不同患者间症状存在异质性[6，12,2。’21』50^110£综合征发病率为1/8000到1/10000，30%的患者在五岁前死亡[9’31]#CHD7是 CHARGE综合征的主要已知致病基因，60%以上患者存在CHD7突变[6’m21]&早在发现CHD7之 前，研究者基于大量临床病例提出神经嵴发育异常 或神经嵴与其他组织作用紊乱可能是CHARGE综 合征的病因9近年来大M实验数据表明CHD7对神 经嵴早期发育发挥重要调控[13^22118，印证了早期提 出的观点。
有研究表明，P53过度激活的小鼠呈现出CHARGE综合征表型，而CHARGE综合征患者样本 中也发现P53过度激活；进一步研究发现，CHD7能 结合到P53的启动子上，负向调控P53的表达；更为 惊奇的是，p53杂合突变能部分挽救CHD7突变导 致的CHARGE综合征表型，这项研究认为，CHD7 突变引起P53信号通路分子的异常表达与细胞周期 停滞或凋亡可能是CHARGE综合征的致病机制之一[2
3]。
CHD7还与卡尔曼综合征（Kallmann syndrome, KS)密切相关。K S是一类遗传异质的先天性疾病，以低促性腺素性功能减退症和嗅觉受损为主要特 征，是由于胚胎发育过程中促性腺激素释放激素(GnRH)和嗅神经元从嗅基板到下丘脑的正常迁移 受损导致的。:K S的一些症状如嗅觉缺失、低促性腺 素性功能减退、心脏受损、唇腭裂等症状也常常在 CHARGE综合征中出现，故临床上常常将两种疾病 进行比较KAL1、FGFR1和FGF8等在内的基 因突变构成近30%K S的致病机制，
而这些基因_
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中的部分可受到CHD 7的调控[25’26]。此外在一小 部分K S 患者中发现CHD 7突变[24’27’28]。比较两种 疾病中的CHD 7突变，发现CHARGE 综合征中 CHD 7突变多为无义、移码、剪接突变，导致截短蛋 白甚至无蛋白产生，而K S 中CHD 7突变多为错义
突变，导致蛋白结构域或功能发生改变[28]。
(二) CHD 7与肿瘤运用大规模并行测序技术 在人小细胞肺癌细胞系中，发现CHD 7重排以及表 达水平的提高[29]，此外在胃癌和结肠癌中也发现了 CHD 7突变[3°’31]，说明CHD 7的染质重塑作用可 能是肿瘤的发病机制之一。另有研究发现，在早期 胰腺导管腺癌(PDAC )切除手术后接受吉西他滨治 疗的患者中，CHD 7低表达的个体往往预后更好；同 时在小鼠移植瘤模型中，CHD 7的敲除能增加对吉 西他滨的敏感性，抑制PDAC 细胞的生长。进一步 研究发现敲减CHD 7损害ATR 依赖的CHK 1的磷 酸化作用，增强吉西他滨引起的DNA 损伤，他们首 次提出CHD 7作为DNA 损伤应答蛋白这一新功 能™。这一研究说明CHD 7可以作为评估相关肿 瘤患者个性化的新生物学指标及肿瘤的新 靶点[32]。此外，一
些神经嵴起源的肿瘤，如成神经 细胞瘤和黑素瘤，是否与发育过程中CHD 7对神
数字音响经嵴调控的紊乱有关也是今后值得研究的课题。
(三） CHD 7与自闭症谱系障碍自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder ，ASD )是一'类广泛性神 经发育障碍，病因尚未明确。相当一部分CHARGE 综合征患者呈现出自闭样行为[33]。近年大量研究 证实CHD 7属于A SD 风险基因之一[34’35]。关于 CHD 7与自闭症发病的相关性目前还研究较少。有 趣的是，CHD 7能够与CHD 8相互作用，而CHD 8是 ASD 高风险基因[36]。CHD 7在ASD 发病中的作用 是否与CHD 8有关还有待进一步研究。
三、CHD 7对发育的表观遗传调控
伴随着包括CHARGE 综合征和ASD 在内的早 期发育障碍与CHD 7相关性的发现，大量研究表明 CHD 7参与诸多发育过程的调控。
(一）CHD 7与神经系统发育在器官水平上， CHD 7参与众多脑区发育。Jiang 等[37]报道，CHD 7 突变鼠显示出端脑中线内陷不完全以及细胞正常程 序性死亡受损，同时CHD 7与引发前脑细胞命运决 定与凋亡的基因BMP 4下游的一个增强子元件结 合，下调BMP 4在前脑的表达，这可能是导致端脑中 线缺陷的重要原因。CHD 7也参与小脑发育。小脑 发育过程中，同源盒基因0TX 2和GBX 2在其表达
界线处即峡部组织者（IS 〇)区域调控对小脑图式发
生起关键作用FGF 8的表达。CHD 7突变鼠显示出 小脑发育不全和M )区域FGF 8表达下调，但其他区 域FGF 8表达未受明显影响，进一步研究发现， CHD 7直接调控转录因子0TX 2和GBX 2的表达，以
组织特异性的方式间接调控FGF 8的表达，发挥对 小脑发育的表观遗传调控[26]。在细胞层面上，CHD 7广泛参与嗅神经干细 胞[38]、嗅基板细胞[39]、听囊神经性区域细胞[4°]和皮 层神经干细胞[41]的增殖过程。此外，还参与众多神
经细胞分化过程。小鼠胚胎期，CHD 7在脑室管膜 区高表达并与神经干细胞（NSCs )维持与分化的重 要转录因子S 0X 2直接相互作用，参与神经发 生[42]。成年小鼠脑中，CHD 7选择性表达在活跃分 裂的NSCs 和前体中，其失活导致神经元分化的减 少以及新生神经元树突异常，而运动能完全恢复海 马区的这些缺陷；同时，神经元命运决定的重要转录 因子S 0X 4和S 0X 11启动子区域染质的开放状态 受CHD 7操控[43]。Micucci 等[44]提出CHD 7通过调 控视黄酸信号通路和前神经元基因的表达促进神经 元前体细胞向成神经细胞方向转变。最近一项研究 发现，CHD 7与SOX 10共同调控中枢神经系统髓 鞘化[17]。
(二)
参与神经嵴发育神经嵴细胞是发育
程中起源于外胚层，经过上皮间质转变的一类过渡 状态的细胞，具有广泛的分化潜能，将来能够迁移 分化成为骨、软骨、神经、心脏结构、眼组织、胸腺等。 在多潜能神经嵴细胞形成过程中，CHD 7与PBAF 复合物共同调控对神经嵴迁移和分化发挥重要作用 的转录因子TWIST 、S 0X 9和SLUG 的
表达[13]。 CHD 7也调节参与神经嵴迁移、导向及其与外胚层 相互作用的蛋白如SEMA 3A 、EPHA 5、VEGFC 等的 表达[19]。在斑马鱼模型中，CHD 7调控颅神经嵴的 发育[22]。CHARGE 综合征患者诸如眼组织缺损、心 脏缺陷、后鼻孔闭锁、耳异常、面部畸形、胸腺发育不 良等症状的产生可能与CHD 7突变导致的神经嵴紊
乱存在联系。
(三） CHD 7与生殖系统发育 CHD 7突变CHAREG 综合征患者中，约62%的病例存在生殖器 发育不良，81%的男性患者和93%的女性患者存在 促性腺激素分泌不足[9’2M1’24]。已经发现CHD 7突 变能够导致原发性低促性腺激素型性腺功能减退症(normosmicidiopathic hypogonadotropic hypogon -adism ，IHH )和K S 且对于GnRH 和嗅神经元迁移
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到下丘脑中它们的目的地发挥十分重要的作用[27]。CHD7通过直接调控GnRH信号中的重要分子0TX2、FGFR1和BMP4的表达，影响下丘脑—aloe extract
—垂体途径的诸多方面，进而对生殖发挥表观遗传调控[39]。
(四）其他CHD7除参与上述生物过程外，还 影响嗅[38’39]、耳[4°’〜、造血[45]、心脏[16]、骨髓[14]
、骨[22’46’47]等器官系统的发育。CHD7对众多生理途 径的广泛参与和深刻影响，很好地解释了其突变导 致的CHARGE综合征表型的异质性与复杂性。
四、结语
CHD7因其与CHARGE综合征的密切关系及 其深远广泛的生物学功能而成为近年来研究的热 点，对其在发育过程中表观遗传调控机制的研究为 揭示包括CHARGE综合征在内的一系列发育障碍 和肿瘤等疾病的发病机理提供线索，更为这些疾病 的和预后提供指导。相信随着研究人员对包括 CHD7在内的染质重塑酶的深入研究，生物体内 正常生理过程和疾病发生的表观遗传学调控机制将 为人们认识生命打开一扇新的大门。
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