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天然产物在抗肿瘤的药物中的作用

昂达vx545hd天然产物在抗肿瘤药物中的作用

王斯楠

010110193

1. 绪论………………………………………………………………………………………..…………………………2

2. 为什么是自然…………………………………………………………………………………………………5

3. 源于天然产物的药物发展………………………………………………………………………...6

3.1 基于天然产物的合成…………………………………………………………………….….6

3.2 基于天然产物的组合化学合成………………………………….………………….7

4. 自然：化疗分子的主要来源和抗癌机理的多样性……………………………..7

4.1抗肿瘤筛选………………………………………………..……………………………………………8

4.2作用于微管蛋白的天然产物………………………………………………..….…………8

4.3拓扑异构酶I和拓扑异构酶II抑制剂……………………………………………9

4.4组蛋白去乙酰酶抑制剂（HDACs）………………………………………………..10

4.5蛋白激酶抑制剂………………………………………………..…………………………………11

4.6热休克蛋白90抑制剂………………………………………………..………………………11

4.7其他………………………………………………..……………………………………………………….12高青县实验中学

5. 中医美容论文展望……………………………………………………………………………….………………………………..12

6. 致谢……………………………………………………………………………….………………………….…….13

7. 参考文献………………………………………………………………………………………………………..13

未到目录项。

长久以来，自然界满足了人类的基本需求。自然界为人类提供了一系列疾病的药物，植物在其中发挥了至关重要的作用。埃及医学可以追溯到公元前2900年，最著名的是公元前1500年的埃伯斯伯比书，记载了700多种药物，公元前2600年的美索不达米亚也记载了约1000种药物，其中许多药物一直沿用到现在，用于咳嗽感冒、寄生感染和炎症等等。中国也有大量的关于中草药的报道，最早的记录是公元前1100年的《马王堆帛书五十

二病方》，记载了52个药方，其他的还有神农本草（约公元前100年，365个药物）、唐本草（公元659年，850个药物）等等1。同样，在古印度、古希腊、古罗马也发现了有关药物的记载。

用植物肿瘤已经有很长的历史，Hartwell在他的关于植物用药癌症的综述中列举了3000多种能抗癌的植物。人们能够从植物中发现多种有效的抗癌成分可以直接或间接的归功于传统医药中用植物抗癌的历史。第一个进入临床的植物来源的药物是长春花的生物碱—长春碱（vinblastine, 图 1,1）和长春新碱（vincristine, 图1,2）。长春花曾经被许多文明用来糖尿病2，起初主要研究长春花的口服降血糖作用，后来偶然发现它能够引起小鼠的白细胞数量减少和抑制骨髓再生，最终使人们分离出了抗癌成分长春碱和长春新碱。另一个更直接的抗癌成分源于传统医药的例子是从盾叶鬼臼中分离出的鬼臼毒素（podophyllotoxin，图1,3），它是半合成抗癌试剂鬼臼乙叉甙（etoposide，图1,4）的前体。盾叶鬼臼长期以来被用于皮肤癌等疾病，人们通过研究最终从盾叶鬼臼的根部分离出有效的抗癌成分鬼臼毒素，再通过广泛的研究最终发展成了临床药物鬼臼乙叉甙3。

再如indirubins（图1,5）被认为是慢性白血病的中药当归龙荟丸的主要有效成分，目

前处于临床前研究阶段4。另一个例子是黄酮类化合物夫拉平度（flavopiridol，图1,6），它已经可以全合成得到，但是新骨架是源于天然产物rohitukine（图1,7）。Rohitukine是20世纪90年代早期在印度被分离出来，具有抗炎和免疫调节活性。人们通过构效关系研究，最终从100多个类似物里发现了夫拉平度，夫拉平度具有酪氨酸激酶活性，对一系列乳腺癌和肺癌细胞具有生长抑制作用。

2007年Newman和Cragg第三次发布了关于药物来源的分析报告5。报告覆盖了1981年1月到2008年10月的974个小分子药物。报告阐明了作为发现化学药物和先导化合物的来源，自然提供着持续的有价值的贡献。由图表可见（图2），虽然形式上67%的药物都是合成得到的，但是其中的17%的药物是与天然产物具有一样的药效团，13%的药物是模仿的天然产物抑制剂并与天然产物抑制剂具有相似的活性。因此，真正源于合成的药物所占比例是37%。考虑到疾病的种类，68.3%的抗感染药物（抗细菌、抗真菌、抗寄生虫、抗病毒）都源于天然产物，而在抗肿瘤领域，79.8%的药物源于天然产物。

图一. 源于药用植物的抗癌成分

图二. 小分子新化学实体 01/1981-10/2008

人的价值20

N:未修饰的天然产物；ND：修饰的天然产物；S:与天然产物无关的合成化合物；S/NM:合成的化合物，与天然产物有竞争性抑制作用；S*:合成的化合物，有天然产物的药效团；S*/ NM: 合成的化合物，有天然产物的药效团，与天然产物有竞争性抑制作用。

2．为什么是自然

随着自然界的次级代谢产物对现代药学的作用越来越清楚，为什么生物有机体会产生这些活性化合物一直存在着争论。起初这些次级代谢产物被认为对自然生物没有任何作用，随后的研究表明，生物有机体经过千百万代的进化才产生了这些化合物，它们通常是毒性化合物，帮助生物体进行防卫、掠食和交流信息。植物、昆虫和海洋无脊椎动物经常利用自身的次级代谢产物来进行化学防御，以免遭捕食。植物和固着海洋生物（如珊瑚）经常释放毒性化合物用来抑制邻近其他种族的生长，对植物来说，这种现象被称作植化相克6。相似的，微生物产生和分泌抗生素用来毒杀同族或相关种族的敏感株7。细胞和细胞之间的信号传递被称作体感应，细菌分泌体感应化合物来控制他们种生长的密度和生物膜的形成。