201806031 凃纪强
摘要
喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等优势，自上世纪60年代Lesher等发现1-乙基-1.4-二氢-7-氯-4-氧代喹啉-3- 羧酸<；萘啶酸）有抗菌作用后，迄今为止，通过对萘啶酸进行化学结构的修饰，目前应用于临床的喹诺酮类药物已有几十种。近十年来，喹诺酮类药物迅速发展并广泛应用于临床，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。 喹诺酮类抗菌药是一类化学结构相似，抗菌作用原理相似，抗菌谱相近的合成抗菌药。这类药的共同特点是抗菌谱广，抗菌活性强，体内分布广，血浆半衰期较长，不良反应较少且轻。但随着医药科技的迅速发展，喹诺酮类药物新品种、新制剂大量涌现并进入临床，所引起的不良反应及禁忌证亦增多，在充分发挥这些药物的作用同时，又要防止药源性疾病的发生。
一、前言
喹诺酮类(QNS>药物是指人工合成的含有42喹酮母核的一类抗菌药物，是近年来迅速发展起来的抗菌药物。具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性以及价格便宜等特点，愈来愈受到各国的重视，在临床上的应用越来越加广泛。但是不容忽视的是该类药物所引起的不良反应及禁忌证亦多，临床医务人员必须熟悉这些药物，既可充分发挥这些药物的作用，又可防止药源性疾病的发生。
喹诺酮类抗菌药是合成抗菌药，目前广泛用于尿路感染、呼吸道感染、腹腔感染等感染性疾病。据报道，喹诺酮类抗菌药的销售额仅次于β－内酰胺类抗生素，在抗菌药物的销售额中占第2位。近20年来，喹诺酮类抗菌药不断有新品种问世，是研发得最快的一类抗菌药物。新一代喹诺酮类抗菌药在作用机制、抗菌活性及药动学特性等方面均与环丙沙星等品种有不同之处，其临床应用的适应证也较老品种有所扩大。近年来迅速发展的喹诺酮类抗菌药物是一类人工合成的抗菌药，具有抗菌谱广、抗菌力强、口服吸收好，组织浓度高、与其他抗菌药物无交叉耐药性、不良反应少等特点，已成为临床细菌感染性疾病的常用药物。 1962年，美国Sterling-winthrop研究所发现的第一个含有4-
喹诺酮母核的药物——
萘啶酸，以其与其他抗菌药物不同的作用特点，开辟了抗菌药物研究和使用的新途径。40多年来，国
内外对喹诺酮类药物的结构不断进行修饰，并对其含氟集团加以变革，陆续开发出多种新药物投入临床使用。该类药物的抗菌谱逐渐拓宽，从单一抗革兰阴性菌的窄菌谱，发展到抗革兰阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌、支原体和衣原体的广谱抗菌药。
二、喹诺酮类药物的研究
1、作用机制：早已确认喹诺酮类药物的作用靶位是DNA促旋酶。拓扑异构酶Ⅳ也是喹诺酮类药物的作用靶位。
在革兰阳性菌中，主要作用靶位是拓扑异构酶Ⅳ，而在革兰阴性菌中主要作用
靶位是DNA促旋酶。人体细胞缺乏这些靶体酶，因此喹诺酮类药物对细菌细胞具有选择性。DNA促旋酶和拓扑异酶Ⅳ都是细菌生长所必需的酶，其中任一种酶受到抑制都将使细胞生长被抑制，最终导致细胞死亡。喹诺酮类药物的作用机制正是通过与DNA、DNA促旋酶或拓扑异构酶Ⅳ发生交互作用形成三元复合物，药物的这种作用诱导DNA和拓扑异构酶Ⅳ发生构型改变，从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能，最后导致DNA降解及菌体死亡。
喹诺酮类药物的抗菌机制主要是抑制细菌体内的DNA回旋酶<；又称拓扑异构酶Ⅱ）的活性，导致细菌死亡。DNA回旋酶分别由两个GyrA和GyrB亚基组成的四聚体，它的作用是在水解ATP的同时能使松弛香药
态环状DNA转变为负超螺旋DNA。但莫西沙星与其他喹诺酮类药物不同的是，它在抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性的同时，还能抑制拓扑异构酶Ⅳ，拓扑异构酶Ⅳ是分别由两个ParC、ParE 亚基组成的四聚体，它在DNA复制后期姊妹染体的分离过程中促进DNA双链的解螺旋。喹诺酮类药物与DNA、酶组成三聚体络合物以抑制细菌DNA的合成，导致细菌死亡。DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ是细菌体内最基本的酶，在所有细菌中都呈高度表达状态，在这种条件下，通过对喹诺酮类药物进行不同的修饰，可以对革兰阳性菌、革兰阴性菌及不典型病原菌均有一定的抗菌活性。不同亚基决定了药物具有不同的抗菌靶点、与酶的结合力，萘啶酸主链结构上特定的亚基决定了特定的抗菌活性。
2、分类：
2.1、学结构分类方法：从化学结构看，喹诺酮类药物大体分为奈啶酸类(奈啶酸> 、吡啶并嘧啶酸类(吡哌酸> 、喹啉酸类(环丙沙星>和噌啉酸类(西诺沙星>等4大类。
george boole
2.2、传统分类方法：喹诺酮类药物按其研究的先后及抗菌性能的不同可分为一、二、三代。第三代喹诺酮类由于其结构上在奈啶环的6位处引入了氟原子，在7位上都连有哌嗪环，因而统称氟喹诺酮类。
2.3、新分类方法、由于传统的分类方法明显过时且临床意义不大，目前已被以下新的分类方法所代替。第一代：奈啶酸、吡哌酸及西诺沙星作用于革兰阴性菌(假单胞菌除外> ，临床适用于非复杂性尿道感染。第二代：诺氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星作用于革兰阴性菌(包括假单
胞菌> 、某些革兰阳性细菌(包括金黄葡萄球菌但不包括肺炎链球菌>和某些非典型病原体
。临床适应于非复杂性和复杂性尿道感染和肾盂肾炎、皮肤和软组织感染。第三代：左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星及莫西沙星，其作用是在第二代基础上扩大了对革兰阳性细菌(对青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌>非典型病原体的抗菌谱和抗菌活性。临床应用于慢性支气管炎急性发作及社区获得性肺炎。第四代：曲伐沙星是在第三代基础上增加了抗厌氧菌的作用。临床应用同第一、二、三代(复杂性尿道感染和肾盂肾炎除外> ，增加了腹腔感染、院内肺炎和骨盆感染。
3、药动学特点：喹诺酮类药物呈现浓度依赖性的杀菌作用，尤其是当其血清药物浓度达到其最小抑制浓度的近30倍时，这种杀菌活性最为显著。但若药物浓度更高，则不利于抑制RNA和蛋白质合成，故杀菌作用反而会降低。喹诺酮类药物口服吸收良好，生物利用度均在中至优之间，口服给药达到的血药浓度可与静脉内注射用药水平媲美。绝大多数喹诺酮类药物经肾排泄。然而司帕沙星、莫西沙星和曲伐沙星则通过肝脏排泄。为避免毒性，对有肝肾功能损害者，喹诺酮类药物用药剂量应予调整。绝大多数喹诺酮类药物不会因为同时进食而致吸收降低。
4、耐药性：氟喹诺酮类药物广泛应用后已出现细菌耐药性，其机制主要是染体突变，不存在质粒介导的耐药性。耐药机制有三点:
①细菌DNA促旋酶亚基A或拓扑异构酶变异。
②细菌的细胞膜通透性下降使进入细胞内的药物减少。
③药物主动外排导致细胞内药物浓度下降。3种机制同时并存且此类药物作用机制大都相同，因此可出现交叉耐药性。在克服耐药性的研究中发现:
①一些无氟喹诺酮类化合物具有良好抗菌作用，对喹诺酮耐药的MRSA、炎链球菌、粪肠球菌亦有较强作用。
②22Pyridone类化合物是作用靶位不同的新DNA回旋酶抑制剂，对耐药菌有较高的活性。③外排泵抑制剂，如喹诺酮外排泵抑制剂MC2207110能使左氧氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增效8倍。
5、抗生素后效应：机制尚不完全清楚，可能因抗生素造成细菌的非致死性损伤或药物与靶位持续结合，使细菌恢复再生长的时间延长。喹诺酮类作用的靶酶是细菌的DNA回旋酶，药物与回旋酶亚基A结合，抑制酶的切割与链接功能，阻止DNA的复制。药物清除后，酶功能的恢复尚需一定时间，而呈现抗生素后效应
。抗生素后促白细胞效应也是产生体内抗生素后效应的机制之一。研究发现喹诺酮类药物对G
重庆师范大学初等教育学院
+、G2菌均有明显抗生素后效应，因此，设计临床给药方案时要适当延长给药间隔，两药联用后抗生素后效应呈协同或相加性作用者，原则上应减小药物的单剂量。
6、合理应用
红军由于喹诺酮类药物研究开发迅速，临床应用前景广阔，合理应用也显得尤为重要。
6.1、预防用药：抗菌药物预防应用的指征远较用药为少，一般情况下，不主张预防用药。与现症伤寒、菌痢等疾病有非常密切接触者，可足量、短程用药，有感染可能的手术，又无其他药物可选择者亦可考虑应用。免疫功能低下(特别是低白细胞患者> 、预防旅行腹泻，尤其是老年人可选用氟喹诺酮类药物，且注意掌握合适的剂量与疗程，防止诱发耐药性的产生。
6.2、关于喹诺酮类在结核病中的应用
常规抗结核药物产生耐药后，或发生多重耐药结核分枝杆菌感染，可考虑用目前抗结核分枝杆菌活性最强的司帕沙星与其他抗结核药联合。非典型结核杆菌以及耐原抗结核药物者可选用新的氟喹诺酮类药物，不宜普遍以这类药结核病。
6.3、喹诺酮类药物与抗菌药物的联合应用
喹诺酮类药物与其他抗菌药物联合使用目的在于发挥抗菌药物的协同作用，增强疗效，延迟或减少耐药菌的出现，对混合感染或不能作细菌学诊断的患者，可扩大抗菌范围，还可减少个别药量及不良反应。联合使用的注意事项：( 1>繁殖期杀菌剂，葡萄糖酸依诺沙星等抗菌药物是通过作用于DNA螺旋
酶的A 亚单位抑制DNA的合成和复制导致细菌死亡。又如 &-
南湖中园小学内酰胺类；(2>为静止杀菌剂，如，氨基甙类，多粘菌素类等，它们对静止期，繁殖期等细菌都有杀菌作用；(3>为速效抑菌剂，如四环素类，氯霉素类与大环内酯类等；(4>为慢性抑菌剂如黄胺药。抗病菌药物的联合使用常可获得无关，相加，协同和拮抗四种效果。一类与二类合用常可获得增强作用，如青霉素与沙星类药物或庆大霉素合用肠球菌心内膜炎，由于青霉素造成细菌细胞壁的缺损而利于沙星类药物发挥作用而增强疗效，或庆大霉素等氨基甙类进入细胞内作用。三类因可快速抑制细菌细胞内的蛋白质合成，使细菌处于静止状态
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