早在 1913 年第十七届国际医学大会期间，Paul Ehrlich 教授就提出来「魔法子弹（magic bullet）」的设想，利用单克隆抗体的荷载将细胞毒药物特异性输送到肿瘤细胞里去，进而实现杀伤肿瘤细胞的目的。 随着近年来单克隆抗体生产技术水平的发展及单抗连接子开发的探索，抗体偶联药物（antibody-drugconjugate，ADC）得以实现，并快速运用于临床。
图：Paul Ehrlich 教授
ADC 类药物的开发有几个关键点：
靶点抗原的选择：靶点抗原需要特异性表达于肿瘤细胞的细胞膜，这有利于单克隆抗体的结合；此外，如果靶抗原的表达与癌症的预后相关，更有利于 ADC 发挥作用。
配合比连接子的要求：具有恰当的稳定性。既需要避免荷载的细胞毒药物在外周血过早的释放，造成系统毒性，又需要在内化到肿瘤细胞内时可高效释放，达到杀伤肿瘤的目的。
细胞毒药物的选择：具有恰当的疏水性。疏水连接子与疏水细胞毒分子结合会促进 ADC 分子的聚集，可能会引起血液循环过程中的免疫反应。
图：ADC 药物作用机制
恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是首个用于乳腺癌的 ADC 类药物。2023 年 1 月 18 日，其全适应症正式进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022 年版）》，并同步确定了全国医保支付标准。
ADC 类药物成为了中国 HER2 阳性乳腺癌患者普遍可以使用的一类药物。借此机会，与大家共同梳理在乳腺癌领域常见的 ADC 类药物：恩美曲妥珠单抗（T-DM1） …T-DM1 是一项靶向 HER2 蛋白的 ADC 类药物，在曲妥珠单抗的基础上，通过不可逆连接子链接微管抑制剂 DM1，进而杀伤肿瘤细胞。官媒
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EMILIA 研究 [1] 是一项前瞻性、随机对照、III 期临床研究，研究入组 991 例 HER2 阳性晚期二线乳腺癌患者，试验组接受 T-DM1 单药，对照组接受拉帕替尼联合卡培他滨。研究结果显示，试验组和对照组中位 PFS 分别为 9.6 个月和 6.4 个月，HR 0.65；95%CI，0.55-0.77；P<0.001。研究结果使得 T-DM1 单药成为 HER2 阳性晚期二线的标准方案之一。
KATHERIN 研究 [2] 是一项前瞻性、随机对照、III 期临床研究，研究入组 1486 例 HER2 阳性新辅助后未取得 pCR 的早期乳腺癌患者，试验组接受 T-DM1 单药 14 周期，对照组接受曲妥珠单抗单药 14 周期。研究结果显示，两组 3 年 iDFS 分别为 88.3% 和 77.0%，HR 0.50；95% CI，0.39-0.64；P<0.001。
研究结果证明，对于接受新辅助并且未取得 pCR 的 HER2 阳性早期高危乳腺癌患者，T-DM1 单药比当时标准曲妥珠单抗单药更优。KATHERIN 研究为早期 HER2 阳性乳腺癌患者探索了一个新的模式，借助新辅助的效果可以筛选出需要强化辅助的高危患者，T-DM1 成为这部分患者的标准方案之一。
T-DXd（DS8201） …同 T-DM1 一样，T-DXd 也是基于曲妥珠单抗开发的抗 HER2 ADC 类药物。但与 T-DM1 不同，T-DXd 具有独特的连接子和细胞毒药物载荷 DXd。DXd 是一项拓朴异构酶抑制剂，可高效杀伤肿瘤细胞，且同类药物不常见于晚期乳腺癌患者的史。
另外，T-DXd 具有独特的四肽（GGFG）可裂解连接子，具有更高药物载荷的同时，可发挥旁观者效应。凭借单臂临床研究 DESTINY-Breast01 研究，T-DXd 提前获 FDA 批准上市。
DESTINY-Breast03 研究 [3] 是一项前瞻性、随机对照、III 期临床研究，研究入组 524 例 HER2 阳性晚期二线乳腺癌患者，试验组接受 T-DXd，对照组接受 T-DM1。
研究结果显示，试验组和对照组中位 PFS 分别为 28.8 个月和 6.8 个月，HR 0.33；95%CI，0.47-0.87；P<0.000001。两组 OS 也有显著差异，HR 0.64; 95% CI, 0.47-0.87; P = 0.0037。研究结果使得 T-DXd 成为 HER2 阳性晚期二线的标准方案之一。
DESTINY-Breast04 研究 [4]是一项前瞻性、随机对照、III 期临床研究，研究入组 557 例 HER2 低表达晚期二、三线乳腺癌患者，试验组接受 T-DXd，对照组接受医生选择的化疗方案。
研究结果显示，试验组和对照组中位 PFS 分别为 9.9 个月和 5.1 个月，HR 0.50; 95% CI, 0.40-0.63; P < 0.001。试验组和对照组中位 OS 分别为 23.4 个月和 16.8 个月，HR 0.64;
95% CI, 0.49-0.84; P = 0.001。该研究首次成功在 HER2 低表达人中证明使用抗 HER2 的必要性，并且很快获得 FDA 批准，也是截至目前 FDA 唯一批准用于 HER2 低表达人的抗 HER2 药物。
戈沙妥珠单抗（SG） …SG 是一项靶向 Trop-2 蛋白的 ADC 类药物，在靶向 Trop-2 的单抗基础上荷载拓扑异构酶抑制剂类细胞毒药物 SN-38。
ASCENT 研究 [5] 是一项前瞻性、随机对照、III 期临床研究，研究入组 468 例三阴性晚期后线乳腺癌患者，试验组接受 SG，对照组接受医生选择的化疗方案。研究结果显示，试验组和对照组中位 PFS 分别为 5.6 个月和 1.7 个月，HR 0.41；95% CI，0.32-0.52；P<0.001。
试验组和对照组中位 OS 分别为 12.1 个月和 6.7 个月，HR 0.48；95% CI，0.38-0.59；P<0.001。有意思的是，进一步的分析发现，无论患者是否过表达 Trop-2，均可以从 SG 的中获益。研究结果使得 SG 成为三阴性晚期后线的标准方案之一。rs
TROPiCS-02 研究 [6] 是一项前瞻性、随机对照、III 期临床研究，研究入组 543 例 HR 阳
性 HER2 阴性晚期后线乳腺癌患者，试验组接受 SG，对照组接受医生选择的化疗方案。
研究结果显示，试验组和对照组中位 PFS 分别为 5.4 个月和 4.0 个月，HR 0.66；95% CI，0.53-0.83；P = 0.0003。试验组和对照组中位 OS 分别为 14.4 个月和 11.2 个月，HR 0.79；95% CI，0.65-0.96；P = 0.02。研究结果使得 SG 成为 HR 阳性晚期二线后的标准方案之一，并且获得了 FDA 的批准。
小结
上述已经获批的 ADC 类药物还在继续拓展适应症，如 T-DXd，由于其前期成功的临床研究结果，在 HER2 低表达和 HER2 阳性乳腺癌的晚期一线、（新）辅助阶段都有相应的研究正在进行，期待后续可以带给临床更多的结果。
除了上述已经获得 FDA 批准的 ADC 类药物，目前还有多项单一靶点的 ADC 类药物正在研发，比如靶向 HER2 的 ARX788，RC-48，SHR1811 等，靶向 Trop-2 的 SKB264, DS1062 和 SHR-A1921 等。除此以外，还有多靶点的 ADC 类药物值得期待，比如靶向 Claudin-18.2 和 LIV-1 的 ADC 药物。
回看 1913 年，Paul Ehrlich 教授提出「魔法子弹」的设想，终于在今天开始广泛运用于临床。我们完全可以相信，将来更多的新型药物会加入到乳腺癌的当中来，随着基因，肿瘤疫苗，蛋白降解等新型成药技术的不断扩展和更新，乳腺癌患者的将会有更多、更好的选择。
审核专家
作者：弹壳龙；审核：陆轶民
排版：林舒雅；
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参考文献
[1] Verma S, Miles D, Gianni L, et al; EMILIA Study Group. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.
[2] von Minckwitz G, Huang CS, et al; KATHERINE Investigators. Trastuzumab Emtansin
e for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Feb 14;380(7):617-628.
文心雕龙物[3] Sara A. Hurvitz, a Roberto Hegg, et al；Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03；2022 SABCS，GS2-02
上海应用技术学院教学管理信息系统[4] Modi S, Jacot W, et al; DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.
[5] Bardia A, Hurvitz SA, et al; ASCENT Clinical Trial Investigators. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1529-1541.
[6] Rugo HS, Bardia A, et al. Sacituzumab Govitecan in Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2022 Oct 10;40(29):3365-3376.
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