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蒽环类药物心脏毒性防治指南2020

证据特征				CSCO专家共识度
类别	水平		来源
1A 淘宝腐败黑幕调查	高		严谨的Meta分析、大型随机对照临床研究	一致共识（支持意见≥80%）
1B	高		严谨的Meta分析、大型随机对照临床研究	基本一致共识，但争议小（支持意见60%~80%）
2A	稍低		一般质量的Meta分析、小型随机对照研究、设计良好的大型回顾性研究、病例-对照研究	一致共识（支持意见≥80%）
2B	稍低		一般质量的Meta分析、小型随机对照研究、设计良好的大型回顾性研究、病例-对照研究	基本一致共识，但争议小（支持意见60%~80%）
3	低		非对照的单臂临床研究、病例报告、专家观点	无共识，且争议大（支持意见<60%）
推荐等级		标准
Ⅰ级推荐		1A类证据和部分2A类证据一般情况下，CSCO指南将1A类证据和部分专家共识度高且在中国可及性好的 2A类证据作为Ⅰ级推荐。具体来说，CSCO指南Ⅰ级推荐具有如下特征：可及性好的普适性诊治措施（包括适应证明确），肿瘤价值相对稳定，基本为国家医保所收录；Ⅰ级推荐的确定，不因商业医疗保险而改变，主要考虑的因素是患者的明确获益性
Ⅱ级推荐		1B类证据和部分2A类证据一般情况下，CSCO指南将1B类证据和部分专家共识度稍低或在中国可及性不太好的2A类证据作为Ⅱ级推荐。具体来说，CSCO指南Ⅱ级推荐具有如下特征：在国际或国内已有随机对照的多中心研究提供的高级别证据，但是可及性差或者效价比低，已超出平民经济承受能力的药物或措施；对于获益明显但价格昂贵的措施，以肿瘤价值为主要考虑因素，也可以作为Ⅱ级推荐
Ⅲ级推荐		2B类证据和3类证据对于正在探索的诊治手段，虽然缺乏强有力的循证医学证据，但是专家组具有一致共识的，可以作为Ⅲ级推荐供医疗人员参考
不推荐/反对		对于已有充分证据证明不能使患者获益的，甚至导致患者伤害的药物或者医疗技术，专家组具有一致共识的，应写明“专家不推荐”或者必要时“反对”。可以是任何类别等级的证据

1 概述

1.1 流行病学

近年来，抗肿瘤进步迅速，显著延长了肿瘤患者的生存期，但是因抗肿瘤所引起的心脏毒性却增加了患者心血管疾病的发病率和死亡率。心血管疾病是肿瘤幸存者中最常见的并发症之一，越来越多的数据提示肿瘤相关的心血管疾病的发病率和死亡率比我们预期的要高。这种心脏毒性既可以为抗肿瘤直接对心功能和心脏结构的损伤，也可表现为抗肿瘤加速原有的心血管疾病，尤其是本身就有心血管疾病高危因素的患者。

1.2 心脏毒性的机制

蒽环类药物所致心脏毒性的机制仍未明确，可能主要有以下两个方面。

（1）蒽环类药物通过酶和非酶介导的途径产生氧自由基，导致心脏损伤：

1）蒽环类药物中的蒽醌基团在多种还原酶及NADH脱氢酶等酶系统的作用下，还原为半醌自由基，半醌自由基与氧分子和其他细胞电子供体之间的电子交换产生过量的活性氧（ROS），氧自由基蓄积量超过心脏线粒体和肌浆网的解毒能力而损害心脏。

2）蒽环类药物还可以通过非酶途径与铁形成螯合物，再经历氧化还原循环并产生氧自由基。

蒽环-铁螯合物对心脏磷脂的亲和力很高，当与心磷脂结合后，会导致细胞膜功能的损伤而产生心脏毒性。右雷佐生是一种减弱蒽环类药物诱导的心脏毒性的药物，可以降低线粒体铁离子水平，预防蒽环诱导的心脏损伤。还有研究认为右雷佐生的作用机制包括其提高了超氧化物歧化酶（SOD）活性，减少氧自由基的产生，降低脂质过氧化物含量以及调节心肌细胞凋亡机制，从而对心脏起到了保护作用。

（2）拓扑异构酶Ⅱβ（TopⅡβ）是蒽环类药物诱导心脏毒性的关键介质。拓扑异构酶Ⅱ通过改变DNA在复制、染体凝缩和妹染体双链分离过程中的拓扑结构而发挥作用。已经证明哺乳动物体内有两种拓扑异构酶亚型：Ⅱ连云港核废料α和Ⅱβ。拓扑异构酶Ⅱα主要存在于增殖细胞中，是DNA复制所必需的，被认为是蒽环类药物抗肿瘤活性的分子基础。相反，TopⅡβ存在于所有静止细胞中，包括心肌细胞，蒽环类药物通过抑制TopⅡβ导致DNA双键断裂，从而导致心肌细胞死亡。右雷佐生可以与蒽环类药物竞争性结合拓扑异构酶Ⅱβ，从而保护心肌细胞免受损伤。

1.3 病理生理特点

（1）多数患者在蒽环类药物给药后可以较快地发生心肌损伤，且随着时间的延长而愈加明显。在给药的数年后，超过50%的患者可能发生左心室组织和功能的亚临床心脏超声检查的变化，例如后负荷增加或收缩能力下降。

（2）蒽环类药物对心脏的损害具有明显的剂量-效应线性关系，其所致心脏毒性也与累积剂量密切相关。

蒽环类药物累积剂量与心力衰竭（HF）发生的关系

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蒽环类药物	累积剂量（mg/m2）	心力衰竭发生率（％）
阿霉素	400	3~5
	550	7~26
	700	18~48
表阿霉素	>900	0.9~11.4
脂质体阿霉素	>900	2
去甲氧柔红霉素	>90	5~18
米托蒽醌	>120	2.6

常用蒽环类药物的最大累积剂量

蒽环和蒽醌类药物	推荐最大累积剂量（mg/m2）
阿霉素	550（放射或合并用药，<350~400）
表阿霉素	900~1000（用过阿霉素，<800）
吡喃阿霉素	950
柔红霉素	550
去甲氧柔红霉素	290
阿克拉霉素	2000（用过阿霉素，<800）
米托蒽醌	160（用过阿霉素，<120）

（3）常用的蒽环类药物导致心脏毒性的剂量可以进行换算。

不同蒽环类药物的剂量换算表

蒽环类药物	转换系数	5%发生心脏毒性的蒽环累积剂量（mg/m2）
阿霉素	1	450
表阿霉素	0.5	900
柔红霉素	0.5	935
去甲氧柔红霉素	2	225
米托蒽醌	2.2	200

（4）不同肿瘤患者对于蒽环类药物所致心脏毒性的敏感性不同。以阿霉素为例，有些患者可耐受高达1000mg/m2的剂量，有些患者第一次应用时即可出现心脏毒性表现，因此蒽环类药物并没有绝对的“安全剂量”；决定其心脏毒性个体差异性的因素尚不明确，可能与患者体内相关代谢基因的差异性相关。

2 蒽环类药物心脏毒性的临床表现

（1）通常情况下，抗肿瘤相关的心脏毒性可以归纳为9个方面。

1）心功能不全和心力衰竭；

2）冠状动脉疾病；

3）心脏瓣膜病；

4）心律失常，主要是QT间期延长；

5）高血压；

6）血栓；

7）外周血管疾病和脑卒中；

8）肺动脉高压；

9）心包疾病。

其中蒽环类药物的心脏毒性主要表现在心功能不全和心力衰竭、心律失常和心包疾病，尤其是左心功能不全。心功能不全的定义：

具有下面的一项或多项表现，但不包含化疗/靶向药物使用早期发生的亚临床的心血管损伤：

1）左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低；

2）充血性心力衰竭（CHF）相关的症状；

3） CHF相关的体征，如第三心音奔马律、心动过速，或两者都有；

4） LVEF较基线降低至少5%至绝对值<55%，伴随CHF的症状或体征；或LVEF降低至少10%至绝对值<55%，未伴有症状或体征。

心脏毒性的分级，可参照不良事件评定标准（NCI-CTCAE5.0），详见附录。

（2）蒽环类药物致心脏毒性通常呈现进展性和不可逆性，按照出现的时间，可以分为急性、慢性和迟发性心脏毒性3类。

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分类	发生时间	临床表现	特征
急性	给药后数小时或数日内发生	室上性心律失常、短暂性心功能异常、心电图改变	一般可逆，也可能反映为心肌损伤而最终进展为早期慢性和迟发性心脏毒性
慢性	多在化疗后1年内发生	心力衰竭、心功能降低、亚临床心肌功能减低	病情呈进展性改变
迟发性	后数年发生（平均7年）	心力衰竭、心肌病、心律失常	病程不可逆，可以是早期的心脏损伤引起的心肌重构进展所致

3 心脏毒性的监测和管理

3.1 心脏毒性的监测方法1

方法	诊断标准	优点	缺点
心电图2		1. 既可提供既往心肌梗死、广泛心肌损害及心律失常等信息，也可发现抗肿瘤过程中新出现的心脏毒性相关的多种心电图改变； 2. 方便、快捷	1. 其特异性差且易受外在因素影响； 2. ECG改变与心功能改变无相关性
超声心动图3、LVEF、GLS	1. LVEF比正常范围最低值降低>10%；2. 整体纵向应变（GLS朱正印）比基线测量下降>15%	1. 显示形态和功能； 2. 组织多普勒对监测心脏手术舒张功能更敏感； 3. 无电离辐射	1. LVEF操作重复性差； 2. LVEF对监测早期临床前心脏病变不敏感，受到前、后负荷影响
放射性核素显像4	LVEF降低大于10%，并且其绝对值小于50%	1. 评估射血分数佳； 2. 可以评估局部室壁运动和舒张功能； 3. 重复性好	1. 辐射暴露； 2. 同声传译低空间分辨率，不能显示瓣膜功能； 3. LVEF对监测早期临床前心脏病变不敏感
心脏磁共振成像（CMRI）4	用于LVEF低限值时其他检查无法明确是否存在左室功能异常	评估心肌功能与损伤有价值	价格因素限制其临床应用
生化标记物5，6肌钙蛋白I、超敏肌钙蛋I、BNP、NT-ProBNP	1. 肌钙蛋白I持续升高提示心功能异常；2. 轻度升高BNP可以发现高风险患者并指导	1. 准确性，重现性； 2. 实用性广泛； 3. 灵敏性高	1. 尚缺乏足够的证据确定轻微升高的意义； 2. 不同检测方法的变异性
心内膜心肌活检（EMB）7	详见注释	提供心脏毒性的组织学证据	1. 有创检查； 2. 需要专家操作及解释结果； 3. 有关研究样本量较小，代表性有欠缺；目前在国内不适合进行。

【注释】

1 检查方式尚无明确规定，可以根据所在医院的专业性和方便性选择，但是需要遵循以下基本原则：

（1）在整个过程中，应该选用同一种影像学或标记物；中途不要更换检查方法或实验室检查试剂盒；

（2）检查方法需有很好的重复性；

（3）检查方法应该提供尽可能多相关临床资料（如右心室功能、肺动脉压、瓣膜功能、心包评估）；

（4）射线暴露越少越好。

2 心电图：每例患者接受前应该进行心电图检查。心电图可检测到任何心脏毒性引起的异常，包括静息时心动过速、ST-T改变、传导功能紊乱、QT间期延长和心律不齐。然而，这些异常具有较差的特异性，并且受到很多其他因素干扰。更重要的是，这些心电图改变是短暂的，无法检测慢性心功能改变。

3 超声心动图：可以作为前、中、后心脏功能监测的首选方法。除非使用了三维（3D）超声心动检查（目前被认为是LVEF最好的监测手段），否则推荐二维（2D）Simpson方法监测左心容积和射血分数。肿瘤相关的心功能损伤的定义为LVEF下降，低于正常低限值达到10%。如果基线筛查时显示LVEF降低，应在2~3周后复查心脏超声心动图确证。LVEF的分类应该更加细化为有症状和无症状，或者是否可逆。尽管没有明确的时间间隔，但是在肿瘤随访过程中，应采用超声心动图复查，以明确心功能是否恢复或出现不可逆的左心功能损伤。超声心动图也可以监测其他肿瘤相关并发症，包括心脏瓣膜和心包疾病以及肺动脉高压等。

2D超声心动图最大的缺陷是重复性较差，这些可以被3D超声心动图所改善。后者具有很好的重复性，但是也受到图像质量、可及性和操作者经验等限制。肿瘤患者需要连续、动态评价时，在这一系列的评价过程中，推荐同一位医师并且使用同一台机器来测量LVEF值，以减少误差。其他超声心动技术包括心脏超声造影，可以弥补心脏彩超探测左心室心内膜的不足。负荷超声心动图对于中度到高度预发冠状动脉疾病可能性的患者有帮助，但是目前还没有数据证明它在肿瘤相关心功能衰竭的预测中有价值。多普勒超声造影和变形成像是有潜力的监测方法，但是需要考虑它的可及性。有报道显示，利用组织多普勒测定的反

映左室舒张功能的E/Ea值及反映心肌做功情况的Tei指数，能够早期评价蒽环类化疗药物的心脏损害情况，较心脏超声所测LVEF更加敏感。

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