金属氧化物纳米颗粒神经毒性研究

华中科技大学博士学位论文

金属氧化物纳米颗粒的神经毒性研究

博士研究生：李晓波

导师：徐顺清教授

关于发展社会事业和改善民生的几个问题

中文摘要

电厂技术改造

纳米材料是指至少在一维空间上粒径≤100nm的材料。随着纳米技术的迅速发展和广泛应用，越来越多的人造纳米颗粒不断进入人们生存的环境之中，使得人体和其他生物体有更多的机会暴露于纳米颗粒，而人们对于这些微小尺度颗粒安全性的了解还远远不够。目前国内外对于纳米材料的毒性研究包括其进入人体的途径、毒性表现、靶器官和毒性机理等各个方面。目前研究最为广泛的纳米颗粒的毒性机制包括引起机体炎症反应和氧化损伤两个途径，而其靶器官则涉及到人体的各个组织和器官。这些研究结果为纳米材料的安全性评价提供了大量有价值的参考依据。

金属氧化物如氧化铝、四氧化三铁、二氧化钛等，在工业、电子、日化等方面有广泛的用途，当这些金属氧化物达到纳米尺寸时，可能表现出与非纳米材料不一样的特性。目前对金属氧化物纳米材料的毒性研究尚处于起步阶段，本试验中采用生理盐水和非纳米金属氧化物颗粒作为对照，研究了纳米氧化铝、

四氧化三铁、二氧化钛在体外试验中对神经胶质细胞的毒性作用以及纳米氧化铝在大鼠体内的组织分布、对大鼠产生的神经毒性和肝脏毒性作用，为评价金属氧化物纳米材料对机体的潜在健康影响提供依据和参考。

第一部分金属氧化物纳米颗粒的神经细胞毒性作用

目的：观察纳米氧化铝、四氧化三铁、二氧化钛（P25）及非纳米氧化铝、四氧化三铁、二氧化钛颗粒的粒径大小以及对神经小胶质细胞（N9）的细胞毒性作用。方法：通过电子显微镜观察纳米氧化铝、四氧化三铁和P25的粒径及形态，通过光学显

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微镜观察普通氧化铝、四氧化三铁、二氧化钛颗粒的粒径及形态。体外试验使用小胶质细胞系(N9)作为靶细胞，研究金属氧化物纳米颗粒对细胞的毒性作用。使用MTT 法观察细胞活力，Hoechst33258、PI、FDA染观察细胞凋亡的发生，流式细胞术定量分析细胞凋亡的发生以及Griess试剂分析细胞上清中NO浓度；结果：纳米氧化铝、四氧化三铁、二氧化钛颗粒为规则圆形颗粒，粒径均<100nm；非纳米氧化铝、四氧化三铁、二氧化钛颗粒大小不均，粒径大于1µm，为不规则多边形; 体外试验中纳米颗粒能显著降低N9细胞活力，并引起N9细胞凋亡，且凋亡的发生呈时间-、剂量-依赖方式；结论：纳米氧化铝、四氧化三铁、二氧化钛（P25）均对N9细胞的活力产生影响，并引起细胞

凋亡，其对细胞的毒性作用与非纳米材料有明显不同。

关键词：纳米颗粒神经胶质细胞纳米氧化铝纳米四氧化三铁 P25

第二部分纳米氧化铝在大鼠体内的组织分布

目的：研究纳米氧化铝颗粒在大鼠不同组织中的分布规律。方法： SD大鼠随机分为control组、nNAOs组、NAOs 1mg/kg组、NAOs 50mg/kg组，每2d腹腔注射一次，共一个月。分别在2、4、8、16、30d时间点将大鼠断头处死，剖取其肝、肺、脾、肾，海马、皮层组织，经预处理后用原子吸收光谱仪测定各个组织标本中元素铝的含量。结果：元素铝在组织中分布顺序依次为脾>肝>肺>肾>海马及皮层，且在肝和肺组织中排泄速度较快。结论：元素铝在大鼠体内主要分布在脾、肝等网状内皮细胞和吞噬细胞丰富的脏器，在中枢神经系统中出现微量的元素铝。

关键词：纳米颗粒氧化铝组织分布原子吸收光谱法

第三部分纳米氧化铝对大鼠脑组织的毒性作用

目的：探讨纳米氧化铝颗粒对大鼠中枢神经系统潜在的毒性影响；方法：将SD 大鼠随机分为control组、nNAOs组、NAOs 1mg/kg组、NAOs 50mg/kg组，每2d腹腔注射一次，共60d。采用比法测定海马、皮层组织中丙二醛(MDA)水平、总超氧化物

gis在物流中的应用

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歧化酶(T-SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力；免疫组织化学染观察脑组织中小胶质细胞、星型胶质细胞的活化及有关分子表达；结果：与control组相比，NAOs组海马、皮层中MDA含量显著增加，T-SOD、GSH-Px活力升高；脑组织中小胶质细胞和星型胶质细胞被激活；结论：与nNAOs相比，NAOs可引起大鼠脑组织氧化应激损伤以及炎症反应，可能对脑组织产生进一步损伤。

关键词：氧化应激免疫组织化学染神经毒性纳米氧化铝

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第四部分纳米氧化铝对大鼠肝组织的毒性作用

目的：研究NAOs对大鼠肝脏潜在的毒性影响；方法：将SD大鼠随机分为control 组、nNAOs组、NAOs 1mg/kg组、NAOs 50mg/kg组，每2d腹腔注射一次，共60d。用荧光定量PCR法测定大鼠肝组织中凋亡基因Bax、Bcl-2 mRNA的表达，免疫组织化学方法测定肝脏有关细胞的活性，比法分析肝组织中丙二醛(MDA)水平、总超氧化物歧化酶(T-SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力。结果：NAOs 及nNAOs均可以促进mRNA bax/bcl－2比值升高；肝脏中Kupffer细胞、星型细胞活化；肝实质细胞表达β-APP蛋白；结论： NAOs与nNAOs可促发大鼠肝细胞发生凋亡，并引起肝组织中氧化应激反应和炎症反应，纳米颗粒的作用是否具有特异性，需要进一步研究。

关键词：肝星型细胞 Kupffer细胞氧化应激凋亡2020台湾大选结果

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Neurotoxicity of Metal Oxide Nanoparticles

Candidate: Li Xiaobo

Supervisor: Xu Shunqing

Abstract

The term nanoparticle defines any particle less than 100 nm in at least one critical dimension. Due to their greater surface area, nanoparticles display properties not shown by their macroscopic counterparts, which have led to the rapid development of a new field, nanomedicine. However, nanomaterials could also be highly reactive and pose potential risks to humans due to their unique physiochemical properties. After entering the body by different routs, nanoparticles may translocate and reach other organs by different routes and mechanisms. The reticuloendothelial systems in liver and spleen are the major cleanup sites of nanoparticles via uptake by mononuclear phagocytes. However, nanoparticles unrecognized by reticuloendothelial system may have long circulation half-lif

e and relocate to other target organs and induce inflammation via oxidative stress.

质量流量计气体Aluminium oxide, iron oxide and titanium oxide are widely used in industry and other fields, but safety information about these metal oxide nanoparticles is not sufficient until now. So, we observed the toxic effects of these metal oxide nanoparticles to N9 cell line and especially the toxicity of nano aluminium oxide to the brain and liver of rats in the experiments. This is a basic work to facilitate the risk assessment of neurotoxicity and liver toxicity induced by nano aluminium oxide.

ⅠToxicity of metal oxide nanoparticles to N9 cell line Part:

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Objective: To determine the toxice effects of metal oxide nanoparticles to N9 cell line. Method: The particle size and morphology of metal oxide nanoparticles in water were analyzed by electron microscope. The viability and apoptosis of N9 cell line were detected by MTT and Hoechst 33258, PI staining. Results: the diameters of metal oxide nanoparticles are less than 100nm with regular round shape. The cell viability of N9 is affect by the concentration of nanoparticles but not non-nanoparticles. The apoptosis of N9 cell line is induce by nanoparticles on a time- and dose-dependent manner. Conclusion: metal oxide nanoparticles have toxic effects to N9 cell line.

Key words: nanoparticles, microglia, P25, aluminium oxide, iron oxide

Part II Tissue distribution of nano-scaled aluminium oxide

Objective: To determine the tissue distribution of NAOs in rats. Method: 60 SD rats were randomly divided into 4 groups: control group, nNAOs group, NAOs group (1mg/kg), and NAOs group (50mg/kg). Each group was treated by intraperitoneal injection once two days. Rat tissues (liver, lung, kidney, spleen, hippocampus, and cerebral cortex) were taken out at five different time-points (2, 4, 8, 16, 30 day). Atomic absorption spectrometer (AAS) was used to detect the aluminum concentration in rat tissues samples. Results: NAOs were mainly distributed in spleen, liver, lung and kidney decreasingly, and its excretion was very quick in lung and liver. NAOs can’t be seen significantly higher than control group in cerebral cortex and hippocampus. Conclusion: NAOs were maily distributed in spleen and liver, which have more reticulo-endothelial cells and phagocyte cells.

Keywords: nanoparticle, tissue distribution, atomic absorption spectrometer (AAS) Part III: Neurotoxicity of nano-scaled aluminium oxide to rats

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标签：颗粒细胞毒性大鼠氧化铝

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