ＤＯＩ：１０．７６８３／ｘｘｙｘｙｘｂ．２０２１．０１．０２０收稿日期：２０２０－０５－１１基金项目：国家自然科学基金资助项目（编号：８１７００５５６）；河南省重点研发与推广专项（科技攻关）项目（编号：２０２１０２３１０１２６）；河南省医学科技攻关计划联合共建项目（编号：ＬＨＧＪ２０１９１３４２）。作者简介：罗羽田（１９９４－），男，河南鹤壁人，硕士研究生在读，研究方向：腹腔镜肝癌切除的临床与基础。通信作者：王建国（１９６４－），男，河南卫辉人，硕士，教授，主任医师研究方向：肝胆疾病；Ｅ ｍｉａｌ：Ｗａｎｇｊｉａｎｇｕｏ５７７７＠１６３．ｃｏｍ欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉 氉
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。
本文引用：罗羽田，李世朋，徐红伟，等：铁死亡在肝癌中的调控机制及作用研究进展［Ｊ］．新乡医学院学报，
２０２１，３８（１）：９１ ９６．ＤＯＩ：１０．７６８３／ｘｘｙｘｙｘｂ．２０２１．０１．０２０．
【综述】
铁死亡在肝癌中的调控机制及作用研究进展
罗羽田，李世朋，徐红伟，王 迎，王建国
（新乡医学院第一附属医院肝胆外科，河南 卫辉 ４５３１００）
摘要： 原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，其复发率、致死率较高，且缺乏有效手段。目前，原发性肝癌的
以手术为主，辅助术后放射、化学以及中药。索拉非尼是唯一获批的一线中晚期原发性肝癌药物，可提高患者的生存率，但其出现的不良反应以及后期的耐药性依然导致患者预后不良。肝癌诊治水平依赖于对肝癌发展的研究，从分子水平进行早期干预已经成为临床研究的重点。铁死亡是近年来新发现的一种依赖铁的细胞死亡形式，主要与铁所依赖的脂质过氧化代谢相关，其参与了细胞氧化损伤的发展及氧化还原的失衡，在肿瘤的发生、发展、多重耐药等方面具有重要意义。本文就铁死亡在肝癌中的调控机制、信号通路及作用的研究进展进行综述。 关键词： 铁死亡；肝癌；药物作用
中图分类号：Ｒ７３５．７ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００４ ７２３９（２０２１）０１ ００９１ ０６
肝癌具有恶性程度高、进展快、预后差等特点。在全世界范围内，肝癌的致死率在癌症中居第２位，
且其发病率逐年上升［
１］
。肝癌患者早期无典型症状，确诊患者大多已属于晚期，肝癌患者的５ａ生存
率不足１０％，其中无法进行手术的患者生存期仅６个月［２］气象局医院
。在手术、射频消融术、放射、化学等多种手段下，肝癌细胞仍能通过逃避死亡而进行增殖、侵袭及转移，因此，将肝癌的突破口转向分子靶向是一种新发现的趋势。铁死
亡是一种新的程序性细胞死亡方式［３］
，
其与铁依赖的脂质过氧化代谢有关，通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＮＡＤＰＨ／Ｈ＋）、多不饱和脂肪酸代谢、谷氨酰胺分解代谢途径调节细胞死亡。靶向药物索拉非尼是一种铁死亡诱导剂而非细胞凋亡诱导剂，这可能为临床药物肝癌提供了新思路。基于此，本文就铁死亡在肝癌中调控机制、信号通路及作用的研究进展进行综述。
１ 铁死亡的由来
爱拉斯汀（ｅｒａｓｔｉｎ）是第１个被发现的铁死亡诱
导物。ＤＯＬＭＡ等［４］
在２００３年发现了一种抗肿瘤药物，可在不引起细胞核形态改变、ＤＮＡ断裂和
ｃａｓｐａｓｅ３活化的情况下诱导细胞死亡，且ｃａｓｐａｓｅ抑
制剂无法逆转该过程。Ｙ
ＡＮＧ等［５］
研究发现了导致这种新型细胞死亡方式的化合物ＲＳＬ３、ＲＳＬ５，并发
现铁螯合剂可以抑制这种死亡方式［６］
。ＤＩＸＯＮ
等［２］在２０１２年用ｅｒａｓｔｉｎ研究ＲＡＳ突变的人纤维肉
瘤细胞时观察到，细胞中脂质活性氧（
ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙ ｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ
，ＲＯＳ）明显增加，细胞出现分离及死亡，加入铁离子抑制剂后，细胞死亡数量显著下降；加入外源性的铁离子后，细胞死亡数量增加；提示人纤维肉瘤细胞死亡与铁离子的浓度相关。该研究还发现，在ＲＯＳ聚集一段时间内，使用抗氧化剂同样可以抑制该过程。根据这一特点，ＤＩＸＯＮ正式将这种新的程序性细胞死亡方式命名为“铁死亡”。
２ 铁死亡的特点
铁死亡是一种新型的非凋亡性、非坏死性的铁依赖性细胞死亡方式，其形态学的特征主要包括细胞核完整，染质未聚集，原生质膜未破裂起泡，线粒体减小或消失，外膜破裂、内膜密度增高。除了形态学特征，肿瘤细胞铁死亡中的信号通路也不同于
细胞凋亡、坏死途径［
２］
。控制铁死亡的基因不同于控制其他细胞死亡方式的基因，主要包括核糖体蛋白质Ｌ８、铁反应元件结合蛋白２、Ｆ０复合亚基Ｃ３、柠檬酸合成酶（ｃｉｔｒａｔｅｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ，ＣＳ）、四肽重复域３５、人酰基辅酶Ａ合成酶２线粒体６种蛋白质编码基因，这些基因通过调节铁离子水平来控制铁的吸
收、代谢和储存［９］
。铁死亡的生物化学特征为脂质过氧化氢和亚铁离子浓度升高。细胞内的脂质氧化物在铁离子的催化下出现异常代谢，其产生出的大量脂质破坏了原有的氧化还原平衡，进而攻击生物
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第３８卷 第１期２０２１年１月
新乡医学院学报
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＸｉｎｘｉａｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｖｏｌ．３８ Ｎｏ．１Ｊａｎ．２０２１
大分子，导致细胞死亡，具体表现为谷胱甘肽过氧化物酶４（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ４，ＧＰＸ４）的失活和脂质过氧化物沉积［８］。半胱氨酸利用率、谷胱甘肽（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎ，ＧＳＨ）生物合成、多不饱和脂肪酸代谢以及磷脂的调节是铁死亡途径的关键因素［１０］。
沈阳体育学院学报３ 铁死亡与肝癌
３．１ 铁死亡与肝癌的发生发展 铁是维持机体正常活动的重要微量元素，参与人体氧转运、电子传递，髓鞘的形成，ＤＮＡ复制、修复及酶促反应等重要生理过程［１１］。肝脏是储存、代谢铁的重要脏器，铁平衡对维持人体正常生理功能具有重要作用。食用含血红素铁的肉类、使用铁锅烹饪、大剂量应用维生素Ｃ［１２］、嗜酒（红酒中含铁较多）、长期使用含铁较多的药物，均能导致体内铁含量过载［１３］。肝脏产生的铁调素通过对细胞内铁的吸收、输出、利用、储存，调节体内铁水平并维持其平衡［１１］。铁过多的沉积累及到肝脏时，会造成肝损伤并进一步引起肝小叶纤维化、肝硬化、肝癌。铁还促进了酒精对肝的损害，这与铁催化氧化反应、加强脂质过氧化反应、激活贮脂细胞有关。欧洲流行病学研究发现，血素沉着病伴有乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎患者发生肝
癌的概率大大增加［１４］。ＧＡＢＵＴＴＩ等［１５］报道，长期使用鳌合剂可以逆转铁过载导致的并发症（如肝纤维化）。肝纤维化是细胞核、细胞质和其他细胞器（如溶酶体）出现不可修复的功能障碍后的继发反应［１６ ２０］。铁死亡被认为是一种强的肿瘤生长抑制剂［２１］，在结肠癌、肺癌、中枢神经系统恶性肿瘤、黑素细胞瘤、卵巢癌和乳腺癌等癌症中，铁死亡的作用增强了肿瘤对化学药物的敏感性［２２］。但铁死亡在肝癌中的确切作用尚未完全阐明，多项研究发现，索拉非尼（一种用于肝癌的多激酶抑制剂）在肝癌衍生细胞系中的细胞毒性作用可以通过诱导氧化应激和铁死亡来解释，而并非之前认为的多激酶抑制肝癌细胞增殖、血管生成并加快肝癌细胞凋亡的形式［２３ ２４］，表明在药物诱导肝癌细胞死亡的机制中，铁死亡起着关键的作用［２５ ２６］。３．２ 铁死亡在肝癌中的信号通路
３．２．１ ｐ６２ Ｋｅａｐ１ Ｎｒｆ２信号通路调控铁死亡 核因子红系相关因子２（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｅｒｙｔｈｒｏｉｄｄｅｒｉｖｅｄ２ ｌｉｋｅ２，Ｎｒｆ２）是抗氧化反应和诱导细胞防御系统的重要调节因子［２７］。生理条件下，Ｋｅｌｃｈ样ＥＣＨ相关蛋白１（Ｋｅｌｃｈ ｌｉｋｅＥＣＨ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ１，Ｋｅａｐ１）有助于维持低水平的Ｎｒｆ２，刺激其泛素化和蛋白酶体降解［２８ ２９］，而在氧化应激反应过程中，Ｎｒｆ２蛋白被解除抑制并保持稳定，这个过程受到自噬受体ｐ６２的严格控制。ｐ６２可直接抑制Ｋｅａｐ１，同时促进Ｎｒｆ２的激活。有研究证明，ｐ６２ Ｋｅａｐ１ Ｎｒｆ２通路的激活可使铁蛋白重链１（
ｆｅｒｒｉｔｉｎｈｅａｖｙｃｈａｉｎ１，ＦＴＨ１）表达上调，ＦＴＨ１通过储存、转运肝癌细胞内Ｆｅ２＋，从而抑制肝癌细胞发生铁死亡［３０］。还有研究发现，在转录水平和翻译水平上，石榴乳状液介导的Ｎｒｆ２的上调可能与大鼠肝脏组织中管家基因ｍＲＮＡ表达升高有关［３１］。管家基因表达的升高可能导致代谢谱的改变，并降低致癌反应中间体的细胞水平，从而导致肝癌的发生［３２］。采用药物５ 氨基咪唑 ４ 甲酰胺１ β Ｄ 呋喃糖苷通过诱导Ｎｒｆ２基因表达调节肝癌细胞的氧化还原状态，可减轻肝细胞损伤［３３］。上述研究结果显示，通过调节ｐ６２ Ｋｅａｐ１ Ｎｒｆ２信号通路减轻氧化损伤来肝癌具有巨大潜力。
３．２．２ ｐ５３信号通路调控铁死亡 ｐ５３介导的细胞周期阻滞、衰老和凋亡是抑制癌症发生的关键。ｐ５３可通过直接抑制二肽基肽酶４（ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌｐｅｐｔｉｄａｓｅ４，ＤＰＰ４）的活性或促进细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子１Ａ（ｃｙｃｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ１Ａ，ＣＤ ＫＮ１Ａ／ｐ２１）的表达来抑制铁死亡。在无ｐ５３的情况下，ＤＰＰ４和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶相互作用形成复合体，然后增加脂质过氧化和铁死亡［３４］。通过对突变小鼠的研究发现，ｐ５３可抑制胱氨酸的摄取，提高细胞对铁死亡的敏感性［３２］。通过抑制胱氨酸／谷氨酸转运体关键成分ＳＬＣ７Ａ１１的表达，保留了调节ＳＬＣ７Ａ１１表达的能力，从而对ＲＯＳ诱导的应激产生铁依赖［３５］。ＳＬＣ７Ａ１１在人肝癌细胞中的高度表达可抑制ＲＯＳ诱导的铁死亡。在ｐ５３基因突变的小鼠模型中发现，这种基因突变增加了
患癌的风险［３６］。有研究发现，下调ＳＬＣ７Ａ１１和诱导铁死亡可能是抑制突变小鼠肿瘤发展的机制之一［３７ ３８］。３．２．３ 视网膜母细胞瘤（ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ，Ｒｂ）信号通路调控铁死亡 Ｒｂ蛋白作为一种负性调节因子，通过调节转录因子Ｅ２Ｆ家族的活性来调节细胞增殖和细胞周期进程，并在Ｇ
１
／Ｓ检查点中发挥重要作用［３９］。Ｒｂ蛋白功能的丧失是肝癌发生的一个重要过程［４０］，Ｒｂ水平降低的人肝细胞癌细胞暴露于索拉非尼后，细胞死亡诱导率增加２～３倍［４１］。肝癌细胞的Ｒｂ阴性状态可促进索拉非尼诱导的铁死亡的发生［４１］。肝癌细胞的Ｒｂ基因状态对索拉非尼诱导肝癌细胞铁死亡具有重要意义，通过干扰短发夹ＲＮＡ使肝癌细胞Ｒｂ基因沉默，可显著增强索拉非尼诱导肝癌细胞铁死亡效应和抑制肿瘤的作用［２７］。３．２．４ 重组人ＣＤＧＳＨ铁硫结构域１（ｉｒｏｎｓｕｌｆｕｒｄｏｍａｉｎ１ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＩＳＤ１）调控铁死亡 铁死亡的发生伴随线粒体的形态变化［２］。ＹＵＡＮ等［４２］人发现了ＣＩＳＤ１。ＣＩＳＤ１位于线粒体外膜，负调控铁死
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·新乡医学院学报 ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｘｘｙｘｙｘｂ．ｃｏｍ ２０２１年 第３８卷
亡。ＣＩＳＤ１的铁硫簇可抑制肝癌细胞中线粒体对铁的吸收及脂质过氧化，从而阻断铁死亡。说明ＣＩＳＤ１对肝癌患者线粒体损伤有保护作用，通过靶向抑制ＣＩＳＤ１来诱导铁死亡发生，可为肝癌提供新的方向。
泷泽秀明山下智久
３．２．５ ＭＴ １Ｇ调控铁死亡 有研究表明，ＭＴ １Ｇ是一种重要的铁死亡调控因子，是人肝癌细胞对索拉非尼耐药的一个靶点［４３］。ＭＴ １Ｇ是铁死亡负性调节因子，可增加肝癌细胞对索拉非尼的耐药性，导致肝癌患者预后不良［４４］。降低ＭＴ １Ｇ可增加ＧＳＨ耗竭和脂质过氧化，从而促进索拉非尼诱导的铁死亡。研究发现，调节ＭＴ １Ｇ的表达水平可以对铁死亡产生调控作用［４５］。血清中ＭＴ １Ｇ高表达预示肝癌患者采用索拉非尼的预后差、总体生存期短，其对判断肝癌预后具有重要的临床意义。３．２．６ 肝癌细胞脂质代谢调控铁死亡３．２．６．１ 低密度脂蛋白二十二碳六烯酸（ｌｏｗ ｄｅｎ ｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｄｏｃｏｓａｈｅｘｅｎｏｉｃａｃｉｄ，ＬＤＬ ＤＨＡ）调控铁死亡 有研究发现，ＬＤＬ ＤＨＡ可诱导铁死亡［４６ ４７］。ＬＤＬ ＤＨＡ对大鼠肝癌细胞和人肝癌细胞均有细胞毒性作用，表现为脂质过氧化沉积、还
原型ＧＳＨ耗竭、ＧＰＸ４蛋白活性丧失。ＬＤＬ ＤＨＡ可直接降解ＧＰＸ４，ＬＤＬ ＤＨＡ纳米颗粒还可通过减少对ＧＳＨ／氧化型ＧＳＨ、ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＰ＋以及ＧＳＨ 醛加合物的氧化还原反应来降低细胞内ＧＳＨ的含量［４８］，使ＧＰＸ４不能发挥酶活性。综上所述，ＬＤＬ ＤＨＡ通过铁死亡途径诱导肝癌细胞死亡，这是ＬＤＬ ＤＨＡ纳米颗粒具有抗癌活性的一种新的分子机制。ＬＤＬ ＤＨＡ诱导铁死亡的机制有待进一步研究，以供未来开发更多新型抗癌药物。３．２．６．２ 长链脂酰辅酶Ａ合成酶４（ｌｏｎｇ ｃｈａｉｎａｃｙｌ ＣｏＡｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ４，ＡＣＳＬ４）调控铁死亡 脂质代谢氧化在铁死亡中起着至关重要的作用，ＡＣＳＬ４可能是检测铁蛋白酶活性的一种具有潜在价值的生物标志物。此外，ＡＣＳＬ４是铁死亡的正调控因子，ＡＣＳＬ４的下调抑制了ｅｒａｓｔｉｎ诱导的肝癌细胞ＨｅｐＧ２的铁死亡，这与ＡＣＳＬ４介导的５ 羟基二十碳四烯酸脂肪毒性的产生相关。脂毒性可以通过脂质中间体的积累导致细胞死亡和炎症反应的发生［４９］。
４ 铁死亡在肝癌药物中的作用
４．１ 索拉非尼 自２００７年临床应用抗癌药物索拉非尼以来，中晚期肝癌的系统发生了巨大变化，使得中晚期肝癌患者的生存期在一定程度上得到了延长。索拉非尼诱导铁死亡的机制主要有２种：一是索拉非尼抑制胱氨酸／谷氨酸反向转运体介导的胱氨酸输入，导致内质网应激、ＧＳＨ的消耗和铁依赖性的脂质ＲＯＳ的积累［５０］；二是与ｐ６２ Ｋｅａｐｌ Ｎｒｆ２通路相关，Ｎｒ
ｆ２是一种决定铁蛋白酶靶向肝癌疗效的关键因子，在索拉非尼和ｅｒａｓｔｉｎ的作用下，底物ｐ６２蛋白可抑制Ｎｒｆ２的降解，并使ｋｅａｐｔ失活，进而导致Ｎｒｆ２的积累［５１］。在给予索拉非尼后，肝癌细胞中ＭＴ １Ｇ的表达显著上调。ＭＴ １Ｇ通过阻断ＧＳＨ耗竭介导的脂质过氧化来抑制铁死亡，这一过程可促进肝癌细胞对索拉非尼的耐药性［４３］。总之，Ｎｒｆ２通过调节铁代谢的基因、参与氧化还原来抵抗索拉非尼诱导的铁死亡。由上述机制发现，ｅｒａｓｔｉｎ和索拉非尼的联合可能是一种有前景的癌症策略，特别是在索拉非尼耐药的情况下。此外，Ｎｒｆ２和ＭＴ １Ｇ可抑制索拉非尼诱导的铁死亡，增加肝癌细胞对索拉非尼的耐药性［２２］，而下调Ｎｒｆ２和ＭＴ １Ｇ的表达可为改善索拉非尼的耐药性提供一种有希望的策略。与之相反，氟醇可促进索拉非尼诱导的铁死亡，从而为索拉非尼肝癌提供了一种新的策略。
４．２ 对乙酰氨基酚（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ，ＡＰＡＰ） ＡＰＡＰ诱导的细胞死亡的特征是ＧＳＨ耗竭和ＧＰＸ抑制，这个过程与ｃａｓｐａｓｅ无关，而与铁死亡的过程高度相似。ＡＰＡＰ的高活性代谢物为ＮＡＰＱＩ［５２］。Ｌ?ＲＩＮＣＺ等［５３］研究表明，ＮＡＰＱＩ可与ＧＳＨ迅速发生反应，使肝细胞发生脂质过氧化，肝细胞内大量铁沉积，并导致广泛的ＧＳＨ耗竭，增加肝脏损伤。但因为ＨｅｐＧ２细胞不表达Ｉ期酶，导致ＡＰＡＰ不能形成活性代谢物ＮＡＰＱＩ，所以ＡＰＡＰ对肝癌细胞系ＨｅｐＧ２无作用。有研究表明，下调前列腺素内过氧化物酶基因２ｍＲＮＡ水平，上调ＧＰＸ４和轻链亚基（ＳＬＣ７Ａ１１）水平来抑制铁死亡可保护肝脏免受ＡＰＡＰ引起的损伤［５４］。
４．３ 柳氮磺吡啶（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ，ＳＺＺ） ＳＺＺ是一种偶氮桥联抗炎药，对炎症性肠病（克罗恩病）、类风湿关节炎等慢性炎症性疾病有显著疗效［５６ ５７］。硫柳氮是胱氨酸／谷氨酸反向转运系统的有效抑制剂，ＳＺＺ可抑制胱氨酸的吸收，从而导致ＧＳＨ的衰减，进而产生大量的过氧化氢磷脂，导致癌症细胞发生铁死亡［５８］。与ｅｒａｓｔｉｎ相比，ＳＺＺ诱导铁死亡的作用要弱得多［５９］。研究发现，ＳＺＺ在胃肠道肿瘤、胰腺癌、头颈部肿瘤的中有一定的作用［６０］。ＧＵＯ等［６１］报道，ＳＺＺ可通过自噬抑制肝癌细胞ＳＫ Ｈｅｐ １和Ｈｕｈ ７的增殖，但其通过铁死亡诱导肝癌细胞死亡的机制有待进一步研究。
４．４ 双氢青蒿素（ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ，ＤＡＴ） 青蒿素是一种用特殊的过氧化物桥从传统的中草药黄花蒿中提取的内过氧化物倍半萜内酯，对全世界的抗疟做出了重要贡献［６２］。ＤＡＴ是青蒿素衍生
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第１期 罗羽田，等：铁死亡在肝癌中的调控机制及作用研究进展
物的主要活性代谢物，具有较高的水溶性［６３］，可以通过溶酶体依赖增强癌细胞对半胱氨酸缺失和ＧＰＸ４抑制所引起的铁死亡的敏感性，且ＤＡＴ可以通过铁蛋白调节和铁反应元件信号通路调控细胞的铁稳态［６４］，促进半胱氨酸剥夺和ＧＰＸ４抑制，增敏细胞的铁死亡［６５］。ＣＨＥＮ等［６６］研究发现，青蒿素与转铁蛋白的结合增强了其对癌细胞的选择性和细胞毒性。李艳纯等［６７］研究发现，在加入ＤＴＡ后，肝癌细胞株内ＲＯＳ、脂质过氧化物水平增加，还原型ＧＳＨ水平和ＧＰＸ４水平降低，而铁抑制剂可恢复这些变化，证明ＤＡＴ可通过诱发细胞铁死亡来抑制肝癌细胞的增殖。有研究发现，ＤＡＴ与索拉非尼联合可通过上调ＭＹＨ１１的表达来影响肝癌细胞（ＭＹＨ１１的表达下调可能与预后差的癌症相关）［６８ ６９］。
５ 总结
肝脏是储存铁、代谢铁的主要脏器，铁代谢在肝脏疾病发病过程中发挥作用，早期发现和纠正铁超载可能有助于肝脏疾病的临床。而诱发肝癌细胞铁死亡，可能会减缓肝癌进展、减少索拉非尼的耐药性，但对于正常肝细胞将会导致肝损伤加重，因此，如何利用好铁死亡进行靶向尚需进一步探索。ＬＤＬ ＤＨＡ可以诱发铁死亡，而ＡＣＳＬ４、ＭＴ １Ｇ可以监测铁死亡，所以通过铁死亡监测肝癌发展并诊断肝癌是一个新的导向。目前，对铁死亡的研究还处于起步阶段，铁死亡在肝癌进展中的诱导机制与信号通路尚需进一步研究。
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汽车安全驾驶技术
ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１６，６３（１）：１７３ １８４．
［５２］ ＹＡＭＡＤＡＮ，ＫＯＭＡＤＡＴ，ＯＨＮＯＮ，ｅｔａｌ．Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ ｉｎ ｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ ｉｎ
ｄｕｃｅｄｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄａｍａｇｅ［Ｊ］．ＡｒｃｈＴｏｘｉｃｏｌ，
２０２０，９４（６）：２２５５ ２２５７．
［５３］ Ｌ?ＲＩＮＣＺＴ，ＪＥＭＮＩＴＺＫ，ＫＡＲＤＯＮＴ，ｅｔａｌ．Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓｉｓｉｎ ｖｏｌｖｅｄｉｎａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ［Ｊ］．ＰａｔｈｏｌＯｎｃｏｌ
Ｒｅｓ，２０１５，２１（４）：１１１５ １１２１．
［５４］ 何银，刘春雨，何迟迟，等．扶正养肝合剂对药物性肝损伤的保护作用研究［Ｊ］．中国中药杂志，２０１８，４３（２３）：４６８５ ４６９１．［５５］ ＹＡＭＡＤＡＮ，ＫＡＲＡＳＡＷＡＴ，ＴＡＫＡＨＡＳＨＩＭ．Ｒｏｌｅｏｆｆｅｒｒｏｐｔｏ ｓｉｓｉｎａｃｅｔａｍｉｎｏ
ｐｈｅｎ ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．ＡｒｃｈＴｏｘｉｃｏｌ，
２０２０，９４（５）：１７６９ １７７０．
［５６］ ＥＲＨＡＲＤＴＤＰ，ＣＡＮＮＯＮＧＷ，ＴＥＮＧＣＣ，ｅｔａｌ．Ｌｏｗｐｅｒｓｉｓｔ ｅｎｃｅｒａｔｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｔｒｉｐｌｅ
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９
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第１期 罗羽田，等：铁死亡在肝癌中的调控机制及作用研究进展
豫公网安备41160202000603
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