专利名称：通过结合P62ZZ结构域的配体或精氨酰化BIP介导的自噬活性预防和神经变性病 shifugao专利类型：发明专利
发明人：权容兑，金甫渊，车炫珠，刘永东，俞知恩
申请号：CN201680061102.1
谷物大脑申请日：20160715
公开号：CN108883149B
公开日：
20220614
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明的药物作用机制和关键技术在图1中总结。具体地，恶性的错误折叠的蛋白质例如突变的亨廷素或α‑突触核蛋白粘附在一起从而生长为寡聚聚集物(①，②)、原纤维聚集物(③)和最终地包涵体(④)。年轻的神经元细胞通过内质网分子伴侣例如BiP的N末端精氨酰化(⑤)产生大量的 Nt‑Arg，然后精氨酰化BiP(R‑BiP)进入细胞质，并且结合错误折叠的蛋白质(⑥)。作为配体，R‑BiP 的Nt‑Arg结合P62的ZZ结构域(⑦)，从而诱导P62(⑧)的结构激活，而p62的通常封闭的无活性形式变为其开放形式，因此暴露PB1和LC3结合结构域。基于由PB1结构域的寡聚(⑨)，p62结合错误折叠的蛋白质聚集物从而浓缩为自噬可降解的聚集物、即p62体(⑩)。然后，p62通过结合自噬体膜上突出的LC3来完成自噬靶向和溶酶体蛋白水解。在年轻的神经元细胞中，通过步骤发生的自噬蛋白水解强，因此细胞毒性的蛋白质聚集物(①‑⑤)不积累，但在老化的神经元细胞中，通过步骤发生的自噬蛋白水解弱化，因此蛋白聚集物(①‑⑤)积累，导致恶性循环。本发明尝试通过使用p62ZZ结构域的低质量配体人工激活p62来有效地移除亨廷素和α‑突触核蛋白聚集物等。具体地，通过步骤结合配体的
sa28洛仑兹力p62促进p62‑R‑BiP‑错误折叠的蛋白质寡聚(⑨)和自噬聚集物形成(⑩)。此外，配体‑62缀合步骤作为自噬激活剂从而促进LC3合成、和LC3‑I向LC3‑II的转化等，由此促进自噬体的形成。
申请人：奧土择破利悟
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国籍：KR
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