依托考昔的研究进展
向威1，翟李静2，张梦敏2，张凡凡2，朱巧云2，宗雪梅2，马文静2#
（1•江苏恒盛药业有限公司，江苏苏州215635；
2•滁州学院材料与化学工程学院 工程系，安徽滁州239000）
摘要：依托考
有高选择性的COX-2抑 剂，具有抗炎、镇痛、解热等疗效，在 上有 的 °为 少不良反应的发生，经
需 物进行联 ，从 物对疾病的效果’ 针对依托考昔的作 、非笛体 物药效比较、药物联合的 进行相关总结’关键词：依托考昔； 体 物；作 ；临中图分类号:TQ463；R94 文献标识码：A 文章编号：1008-021X （ 2021） 03-0099-02 Advances io Etoricoxip Research
Xiang WeC ,Zhai Lijing 2 ,Zhang Mengmin 2 ,Zhang Fanfan 2 ,Zhn Qiaoyun 1 ,Zong Xnemei 1 ,Ma
Wenning 2#
( 1.Joangsu Hansyn PhaemaceuiocaeCo.， Lid.， Suzhou 215635， Chona ；
2.SchooeofMaieeoaeEngoneeeong ,Chuzhou Unoeeeosoiy ,Chuzhou 239000,Chona )
Abstract : E o —coxib is a highly selective COX-2 inhibitor , which is widely used in clinic due to its an/-in —ammatom, analoesic
滑光轮and aniopyeeioce f ecis.Toeeduceiheoccu e nceofadeeeseeeacioonsand onceeaseiheiheeapeuioce f eciofdeugson doseases ,
deugcombonaioon ofien wasused.Thosaeioceemaoneyaomed a i h emechanosm ofeioeocoyob , ihecompaeoson of ihe e f ocacy of non-
sieeoodaedeugs , iheceonocaeappeocaioon ofdeugcombonaioon and soon.
Key words ：eto —coxib ；non-stemid antO-Olammatom drug ； mechanism of action ； clinic application
依托考昔是由默沙东公司所研发出来的新型的高选择性 的COX-2抑剂，具有抗炎、镇痛、 疗效， 性、慢性疼痛疾病常见不可 的药物，强性脊柱炎、痛性关节炎
术后疼痛 病均可联用依托考 物进行。该2002 在 上市，随后在 、澳大利亚 美地上市。构效关系研究 ，甲磺酰基 殊的化学结构，该基 仅 物对COX-2的选择性 ， 磺 [物联 发 叉过敏反应[1]o
体类的药物 通过抑制COX ，影响花 烯酸的
谢，减少PG 的 ，从 抑制疼痛、 的反应COX 又名为 过氧化物 ， 的关键[3]，该 参 体 （PG ）的 过程。它有两
种类型：一种类型为COX-1，一种结构酶，促进PG 以及血栓烷 A2的 ，保护 ，调节 流和促进 聚集
; COX-2, 导酶，在 部位导从而产生活性，促进PG 的 。对依托考昔
进行乙酰化作用使COX-1和COX-2均失去活性，阻断花生四 烯酸的代谢，进阻断了这些物 产生的 物学效应⑷。COX-1的主要药物有双氯芬酸、荼普生、布洛芬等；COX
-2的
物有塞 、依托考 。
1-1依托考昔的作用机制
新型的高选择性的COX-2抑 剂依托考昔，对COX-2具 有高度的亲和力，依托考 异性的抑制COX-2，少（PG ）和 栓素的 ，阻 COX-2向PG 的转变，对无
、 凝 险的患者，在痛风性关节炎、疼痛
的作用）5*
。
统 体 物一般含有酸性基团， 反的
接因 酸性基团，依托考昔的化学结构 含这类酸性基团的，其甲磺酰基是依托考 的化学结构，该基的 了药物对COX-2的选择性，因 磺胺类物的 叉过敏反 ' 选择性的 体 物 比 , 依托
考昔通过保留COX-1依赖的
保护 ，调节血
的聚集。
1-2 效关系
依托考昔结构式见图1。
图1依托考昔结构式
依托考 有三环结构，该化合物的 ：①含有 芳
顺式构型， 芳环的对位含有磺酰基， 芳上含有相对体积 的取代基，如 、甲基等;② 芳环之间的中心环可 碳 ）6*
。 依托考昔的中心环，该中心 了药物的高选择性。中心 的间位O 的存在
对位上的芳 平面，从 活性， 抗的作用增强。同时影响该化合物活性的取代基 4位
的取 基， 的 性的大体积取 基可 COX-2产 的疏水亲和作用，从 提高药物活性[7]o 苯 上的甲磺酰基结构对COX-2受体有高选择性，对COX-1没有抑制作
收稿日期：2020-11-13
基金项目：滁州学院校启动基金！2018qd06）； 级大学 新创业 计划项目（202010377027）
作者简介：向威（1988#）, 工程师，本科，从新药研发；通信作者：马文静（1990#），女，助教，博士，主要从事新药
选、新研发
。
库存管理系统
山东化工
SHANDONG CHEMICAL INDUSTRY
-100-2021年第50卷
用。可以广泛用于骨关节炎等及疾病的。
2非笛体类药物的比较
2.1阿司匹林
1899年，由德国拜耳公司研发的阿司匹林药物成为了非箔体类抗炎药的第一个产品，它的出现开创了人类应用合成非箔体抗炎药的时代凶。其作用机制是使COX-1,COX-2不可逆乙酰化，进而抑制COX的活性。乙酰化的丝氨酸残基被阿司匹林定位到花生四烯酸上，了阻断脂肪酸底物与活性位点的结合［9］。长期服用的话会对胃肠道、肝脏、肾脏以及中枢神经系统造成一定的损害，也会增加心率不齐的风险。敏感体质的人服用了阿司匹林会引发过敏反应，严重时可导致缺铁性贫血，儿童流感或水痘时使用阿司匹林可能引起瑞氏综合征。2.2双氯芬酸 双氯芬酸作为新型强效的消炎镇痛药，作用机制是选择性
的切断花生四烯酸代谢体系中COX的作用环节，阻断前列腺素E2的合成，阻抑其突变致痛的作用）10*。特点为药物作用疗效强，不良反应少，剂量小，个体差异性小，主要用于由风湿性关节炎引起的疼痛。与其他非箔体类药物相似，使用双氯芬酸的不良反应主要是胃肠道反应，此外还有皮肤炎症等副反应，与阿司匹林或其他非箔体类药物联用时还可能出现交叉过敏现象。过敏性哮喘患者不宜使用本产品，同时孕妇、哺乳妇女需慎用。
2.3'普生
为统体物，抑剂，
服吸收迅速而完全，对风湿性关节炎、脊柱炎等均有一定的疗
中国包装报
效，适用于因贫血或其他原因不能耐受阿司匹林、卩引味美辛等
消炎镇痛药的患者，长期服用荼普生的耐受性良好，但在使用
过程中也会出现胃肠道不适等副作用，与阿司匹林等其他非箔
体药物联用时也会出现交叉过敏反应现象。有消化性溃疡病
史、病症的患者需谨慎使用。
2.4塞来昔布
塞来昔布是COX-2特异性抑制剂，由辉瑞制药有限公司研发。该药于1998年首次批准上市，是首个被批准用于强直性脊柱炎的昔布类药物，也是全球首款选择性非箔体抗炎镇痛药，该药物的成功研发解决了传统非箔体抗炎镇痛药在胃肠道损伤方面面临的难题，该药通过选择性抑制COX-2来抑制PG 的生成从而产生作用。除此之外，塞来昔布具有预防和抑制肿瘤等疾病的作用，同时在使用塞来昔布一些疾病的时候，可能会增加心血管血栓性不良事件的发生以及心肌梗死和风险，同时也会发生胃肠道不适等较轻的不良反应。由于塞来昔布是一种磺胺类药物，因此不适用于对磺胺类药物过敏的患者。
2.5依托考昔
依托考昔作为新近上市的药品，与塞来昔布相比较，其特
点是人体吸收速度快、药物起效快、镇痛持久以及患者依从性
更高，它可以达到与其他非箔体类药物相同的药物疗效，长期
使用的安全性和耐受性良好。依托考昔与其他药物类似，在服过程现心的良反，但其发生的概率相对较小。它是解热、镇痛、抗炎的首选药，但值得谨慎注意的是对患有活动性消化道溃疡、出血的患者，
在服用非笛体抗炎药后可能诱发哮喘、‘麻疹以及过敏反应现象，需要谨慎用药。孕妇、哺乳期妇女均也需要谨慎用药。说出来就过时
3临床应用
3.1C骨软化症
離骨软化症是由于離骨软骨反复的受到损伤，从而就会导
致局部的疼痛以及关节的活动受限，常见于膝部受伤的中老年
人，女性高于男性。该病起病较慢，有关节肿胀、畸形、活动功
能受限等临床特征。该类患者的膝部害怕寒凉，因为在寒凉天气会加重疼痛等级。临床上针对早中期的患者主要采取保守的方法，而对于晚期患者则需要采用手术的方法，术后联合药物辅助。因此采用依托考昔联合药物的目的是缓解疼痛、延缓软骨退化等。
延缓软骨退化药物在临床上应用频率较高的是氨基葡萄糖，该类药物可以调节软骨代谢，补充软骨所需的物质，但并不能起到很好的缓解疼痛作用。在杨顺等人［11］通过实验的方法将依托考昔联合硫酸氨基酸葡萄糖胶囊作为组，将单一使用硫酸氨基酸葡萄糖作为对照组分别对患者进行药物。
实验结果是后两组患者膝关节功能均获得改善，组优于对照组，表明依托考昔联合硫酸氨基酸葡萄糖胶囊'骨软化症是一种安全、有效的方法。
3.2脊柱炎
强直性脊柱炎是多发于男性中的一种慢性炎症疾病。该疾病会影响脊柱、副脊柱、软组织和周围关节，从而直接导致身体损失。
非笛体类药物与沙利度胺片联合使用脊柱炎这一类研究非常少见。在贺冬冬等人［12］的实验研究中发现，沙利度胺片和依托考昔片联合使用中轴强直性脊柱炎有着显著的疗效，物从发病的同对进行阻，从
到了联合用药的效果。两药合用的结果与依托考昔单药相比较，经长时间的，前者的疗效更具有优势，且安全性也在可耐受范围内。
3.3痛风性关节炎
痛风是由于机体内瞟吟代谢紊乱、尿酸排泄减少所致的代谢风湿性疾病，以高尿酸血症、关节及皮下组织出现尿酸结晶沉积为特征。痛风性关节炎的症状是关节疼痛、屈伸不利、红肿等，随着病情的逐渐恶化，疾病症状会有所加重。秋水仙碱与非箔体抗炎药是痛风性关节炎的主要药物。大剂量使
秋水仙体抗时，期的效，反而会引起胃肠道、肝、肾功能损害等不良反应［13］。对此，柯渠青等人［14］利用小剂量的秋水仙碱和依托考昔进行联合使用痛风性关节炎，产生的效果好，不良反应发生率低、安全性高、患者依从性较高。
3.4膝骨关节炎
膝骨关节炎属于慢性退行性关节病变，对于中老年人属于多发疾病，多发原因与患者年龄的增加、体质衰退有关，在传统非笛体类药物后，大大提高了胃肠道反应发生的几率。
依托考昔对COX-2有较高的选择性，且能保持COX-1的的胃肠道保护。在刘敏［15］的实验中，经过与其他传统非箔体类药物
的比较，依托考昔的效果较好，安全性也比其他药物高。
4总结
总的来说，依托考昔相较于传统非箔体类药物，最大的优
点是其不良反应发生的概率小，效果佳，安全可靠。与其他
COX-2抑制剂相比较，依托考昔具有更高的特异性，对COX-1的抑制作用小，对胃肠道反应的安全性更高［16］。在售价方面,
依托考昔价格较低，因此在用药成本方面具有一定的优势）15*。与同类药物相比较，依托考昔最大优势是与其他药物联合使用，增强药物的疗效，降低不良反应的发生的可能性。
该药目前广泛应用于骨关节炎、强直性脊柱炎等疼痛方面，依托考昔对这些疾病的效果已经达到了良好的饱和状态。但是未来我们可以参照“旧药新用”的概念，通过与其他药物的联合使用，研发出其他疾病的方法，为更多人减轻或者摆脱疾病所带来的痛苦。但依托考昔的禁忌与不良反应有很多，例如，胃肠道反应，对妇女儿童的用药情况并不是很明确等，未来可以主要针对这些方面进行研究，降低或消除不良反应，使适用人更加明确。
（下转第129页）
第3期王小朋，等：某甲醇洗涤塔HS应力腐蚀情况研究-129-
4.1介质环境分析
根据美国腐蚀工程协会NACE MR0175#2015《石油天然气工业一油气开采中用于含HS环境材料》[4]，三相介质的湿硫化氢环境定义为：气相大于1.8MPa且硫化氢分压大于0.0003 MPa(50k10-6"。而
对该甲醇洗涤塔统计分析的气相压力为5Q ~5乙MPa。气相中硫化氢最大体积分数为43壳6k10「6小于NACE MR0175的HS的50k10「6规定，因此，该甲醇洗涤塔的介质取样点的硫化氢含量并不属于NACE MR0175所定义的湿硫化氢环境。
4.2工艺流程角度分析
在甲醇洗涤塔中硫化氢、水绝大部分溶解于甲醇中，气相成份中硫化氢、水含量相对很少。因此在工艺气中湿硫化氢的浓度较小，产生的氢离子也较少，对材料带来的SSCC危害也很小。而在原料气冷却器中，喷淋甲醇的量很少，同时工艺气中的水大量冷凝出来，给SSCC的形成创造的很好的条件。氢离子、腐蚀环境、应力集中是SSCC发生的3个必须条件。因此，原料气冷却器的问题多出在焊缝处’根据现场对甲醇洗涤塔顶端环焊缝H1整圈(焊缝两边各200mm)、纵缝Z1处1000mm(焊缝两边各200mm)进行磁粉与超声检测结果，并未发现缺陷。因此，根据分析甲醇洗涤塔运行过程的规律，并结合磁粉与超声检测结果可知，甲醇洗涤塔目前发生硫化氢应力腐蚀开裂(SSC)的可能性很小。
4.3选材标准要求分析
根据GB/E20972.1—2007《石油天然气工业-油气开采中用于含硫化氢环境的材料第1部分选择抗裂纹材料的一般原则》[5]中给出了选材的一般原则，即对材料使用环境的评价和对材料抗SCC/SSC的评定。用于硫化氢环境材料的评定：(1)材料的使用说明和证明文件;(2)以现场经验为依据的评定：可以
根据提供的现场经验资料进行材料的评定。提供的现场经验至少经过持续2年时间验证，并且最好包括一个现场使用之后的设备全面检查结果。该甲醇洗涤塔的材料使用说明与证明文件齐全，并已投用6年多时间，已超过2年使用验证，并在2017年5月19日进行的全面定检结果中并未发现相关异常现象，所以根据GB/E20972.1规定，该甲醇洗涤塔材料符合抗SCC/SSC 的评定。
5结论
该甲醇洗涤塔封头与塔体的检测区域并未发现裂纹与腐蚀凹坑。工作压力符合设计要求，工作温度符合设计温度要求，测定的厚度结果满足设计要求与腐蚀裕量。服役期间定检情况基本符合TSG21—2016规定。检测区域的塔体与封头部分符合GB/E19624—2004(在用含缺陷压力容器安全评定》)6*的适用性要求。
甲醇洗涤塔所取样的介质气相中HS含量并不属于NACE MR0175所定义的湿硫化氢环境。综合本次无损检测、现场金相结果与2017年5月定检的无损检测结果分析可知，甲醇洗涤塔发生了硫化氢应力腐蚀开裂的可能性很小。
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(本文文献格式：王小朋，毕瑜，吴风，等.某甲醇洗涤塔HS 应力腐蚀情况研究[J].山东化工,2021,50(3)：126-129.)超强电磁铁
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(本文文献格式：向威，翟李静，张梦敏，等.依托考昔的研究进展[J].山东化工,2021,50(3)：99-100.)
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