1. 布洛芬介绍
布洛芬(Ibuprofen)是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物[1]。传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年，但它存在疗效低、用药量大(通常以克为单位)、有一定副作用等缺点。布洛芬作为阿司匹林的替代品，其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用却比阿司匹林小得多[2]。
早期的布洛芬合成路线足以异丁基苯(1)为原料，经傅克反应生成对异丁基苯乙酮(2)，再经达村缩合(Darzens condensation线粒体基因组)生成1-(4-异丁基苯基)丙醛(3)，最后或经氧化得布洛芬(4)，或是通过3的肟化反应，再经水解制得。合成反应式如图l所示。野麻草
我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬。
图1 Boots法合成布洛芬
达村斯缩合反应(Darzens Condensation Reaction）
醛或酮与 α－卤代羧酸酯在强碱作用下发生类似于羟醛缩合的反应后，失去卤离子而得到α,β-环氧羧酸酯。它经水解后容易失羧而生成高一级的醛或酮。
图2 达村斯缩合反应
该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产的方法，但是存在着以下几个问题：[3]①
合成步骤繁琐，分6步进行；②反应过程中需要异丙醇钠，若用金属钠，存在安全隐患；若用NaOH，反应周期长，需要16 h；③用原子的经济性原则来衡量，原子利用率为40.03 %；④这条合成路线原料利用率低、耗能大，另外有大量无机盐产生，成品的精制也很繁杂，生产成本高，污染较严重，不能体现绿化学的宗旨。 3. l-(4-异丁基苯基)乙醇羰化法(BHC法)合成布洛芬
近十余年来，对化学工业的“清洁生产”呼声日益高涨，期望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定，尽可能满足原子经济性高、零排放的要求，以确保减少或消除对人类健康或环境的危害。
1992年，美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发实现了通过1-(4-异丁基苯基)乙醇(5)(IBPE)的羰化反应合成布洛芬的工业化生产(称作BHC法)，并建成一套年产布洛芬3500吨的装置[4]，因此而获得1997年度美国“总统绿化学挑战奖”的变更合成路线奖。合成路线见图3。
论文写作图3 BHC法合成布洛芬
其中羰化反应步采用PdCl2(PPh3)2作催化剂，在lBPE／PdCl2(PPh3)2=1500，反应温度130℃,CO压力16.5MPa，lBPE本身为溶剂或以甲乙酮(MEK)为溶荆的反应条件下，在10％～26％的盐酸介质中反应4 h，转化率高达99％，布洛芬的选择性为96％。
与经典的Boots工艺相比，BHC工艺是一个典型的原子经济性反应，不但合成简单，原料利用率高，而且无需使用大量溶剂和避免产生大量废物，对环境造成的污染小。Boots工艺肟化法从原料到产物要经过六步反应，每步反应中的底物只有一部分进入产物，所用原料
中的原子只有40.03％进入最后产品中。而BHC工艺只需三步反应即可得到产品布洛芬，其原子经济性达到77.44％，也就是说新方法可少产废物37％。如果考虑副产物乙酸的回收，BHC合成布洛芬工艺的原子有效利用率则高达99％，表1和表2分别列出了两种方法的原子经济性对比情况。
BHC合成布洛芬工艺尽管具有很多的优点，但也存在着一个尚待进一步解决的问题，即关键步羰化反应的贵金属Pd催化剂的分离回收和循环利用问题。为此，以寻简便、经济的催化剂回收为核心，人们做了大量的研究工作。
研究表明[5]，催化羰基化反应一步的活性和选择性受CO压力影响很大，只是在高压(16～34 MPa)下，布洛芬的择性才可达到96％以上。在6.8MPa以下时，布洛芬的选择性不足68％，并且TOF值很低(50～100 h-1)[6]。Jang等在原来PdCl2(PPh3)2催化体系中加人CuCl2，使反应在低压下进行也可获得高的选择性(98％)，但催化活性仍较低。
4. 合成布洛芬的其它方法
William等[7]报道了利用对异丁基苯乙烯氰化再水解的方法合成布洛芬，如图4所示。这条路线要使用新蒸馏的毒性物HCN，易放热低聚，另外产率也不高。
图4 异丁基苯乙烯氰化法合成布洛芬
John等[8]发现丙二酸类衍生物(7)和三醋酸芳基铅(8)可迅速发生芳基取代应，并有很高的产率。他们把这一反应应用到合成布洛芬中，上述芳基取代产物(9)经水解、脱羧后即得布洛芬，合成路线如图5所示。所需三醋酸芳基铅的制备已有报道[9]，但需多步反应，并且，这条布洛芬合成路线使用到对人体有害和对环境有污染的铅化物，不利于工业生产。
图5 丙二酸类衍生物的芳基取代法合成布洛芬
从对异丁基苯乙烯(6)(p-isobutylstylrene，IBS)出发[10]，可通过(1)氢甲酰化和氧化；(2)氢酯化和水解；(3)氢羧化反应制得布洛芬，合成路线见图6所示。该法具有原料易得，原子经济性高等特点，符合绿化工要求，颇受人们关注。
图6 对异丁基苯乙烯羰基化合成布洛芬
5. 结束语
布洛芬的合成有多种方法但目前已实现工业化的仅有Boots法和BHC法。BHC工艺是迄今布洛芬生产中最为先进的技术，这一方法具有合成简单、原子经济性高、污染小的特点，是典型的环境友好清洁生产工艺。如果能进一步解决BHC工艺中贵金属催化剂的分离回收问题，BHC工艺将更加完美。
6. 表贴式永磁同步电机参考文献
1. Jang E J;Lee K H;Lee J S;Kim, Y. G Hydrocarboxylation of 1-(4-isobutylphenyl) ethanol catalyzed by heterogeneous palladium catalysts[Tetrahedron] 1986, 42, 4095.国外后现代摄影
2. Jayasree S;Seayad A;Chaudhari R V Highly active supported palladium catalyst for the regioselective synthesis of 2-arylpropionic acids by carbonylation[Drugs] 1990, 40, 91.
3. 张学红.布洛芬新工艺对绿化学的贡献.[太原科技]2003,3,16.
4. Sheldon,R.A. [Chemtech] 1944, 24, 38.
5. Uemura, T;Zhang, X;Matsumnra, K;Sayo, N;Kumobayaashi, H;Ohta, T;Nozaki, K;Takaya, H. EP 400892, 1990 [Chem.Abstr.1991,113, 80954]
6. Seayad，A;Kelkar，A. A, Stud. Sci, Catal. 1988,113,883
7. Riley D P;German D P;Beck G R;Heintz,R M[Chem] 1985, 50, 5370
8. Jayasree S;Seayad A;Chaudgari R V Novel Palladium(II) Complex Containing a Chelating Anionic N-O Ligand: Efficient Carbonylation Catalyst[Tetrahedron Lett] 1980, 21, 965.
9. Seayad A;Jayasree S;Chaudgari R V Carbonylation of 1-arylethanols using homogeneous Pd complex catalysts[Chem] 1979, 32, 1521.
10. YU FengLi, ZHAO YuLiang, JIN ZiLin. Progress on Synthesis of Ibuprofen with Green Methodology[Chinese Journal of Organic Chemistry]2003,11,1198~1204.
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