乙型肝炎再激活
傅青春
南京军区上海临床肝病研究中心 200235
乙型肝炎再激活指先前非活动性或康复的HBV感染者突然出现血清HBV DNA升高。再激活常伴有疾病活动或肝炎复燃，可导致临床明显的急性肝炎，严重者可致急性肝功能衰竭和死亡。但是，大多数再激活病人呈亚临床表现并可自发缓解，或呈隐匿性的持续感染，直至晚期肝病或传染家人后才发现。再激活可以是自发的，但绝大数因癌症化疗、免疫抑制或免疫状态变化而激发。 乙型肝炎再激活的重要性在于其潜在的严重性，也容易用口服抗病毒药进行预防。此外，再激活揭示了HBV的基本特性，即尽管有病毒清除的证据，HBV仍然有能力在很长的时期内保留其复制的能力。如果对HBV再激活、HBV复杂的病毒学及生物学特征缺乏认识，将会造成延误，直到再激活发生和出现临床结果才发觉。再激活也易误诊为非活动性HBV携带状态叠加了其它肝病，如药物性和酒精性肝病。因此，有必要呼吁重视乙型肝炎的再激活。
一、 HBV再激活的病毒学和临床特征
很多情况下可以出现HBV再激活，已经报告的有：在癌症或白血病接受化疗时，尤其使用了美罗华(Rituximab)；用强的松或因福利美（infliximab，TNFα抗体）等免疫抑制剂自身免疫疾病时；HIV感染者进展期；实体器官（如心、肺、肾）移植后，特别是骨髓移植和肝移植后更常见。再激活的典型病程分为三个阶段（表1）：（1）HBV复制增加期；（2）肝损伤期；（3）恢复期。第一阶段指用免疫抑制剂或化疗药后不久，随病毒复制的突然增加而启动再激活。原来HBeAg阴性的病人，血清中可再度出现HbeAg。第二阶段出现在免疫抑制剂撤除或减量后，肝细胞损伤或肝炎出现，表现为血清转氨酶升高，严重者出现症状和黄疸。在这个阶段，HBV水平开始下降。第三阶段为恢复期，肝损伤缓解，HBV标志回复至基线水平。无用师卷
不是所有再激活病人都有这三个阶段。有的病人HBV DNA升至高水平，但没有免疫重建，不出现肝损伤，这些病人通常不能完全恢复，常见于长期用免疫抑制剂者，如器官或骨髓移植的受者。另外一些病人，肝炎阶段特别严重甚至是致命的，没有恢复期。还有的病人肝炎活动持续存在，变成不同程度的慢性肝炎。最后，恢复期可以是回归先前的非活动性
乙型肝炎或可能发生更为满意的康复，即有的病人最后HBsAg转阴，出现了抗HBs，甚至有报告再次化疗和免疫抑制剂后不发生再激活。随着抗乙肝病毒药的问世，已经可以改变原来的病程和转归。
二、 HBV再激活的发生率
再激活的发生频率尚无法确定，1980年代标志性研究来自香港，前瞻性研究了100例淋巴瘤行化疗者的病毒学、血清学和生化学标志。在化疗期间或化疗后不久，27例HBsAg阳性者中48%发生HBV再激活，对照组为无现症或既往乙肝感染的血清学标志病人，22例没有一例出现乙肝血清学标志。重要的是，51例带乙肝康复期血清标志者，即HBsAg阴性但抗HBc阳性，发生2例HBV再激活并HBsAg转阳性，这种情况被称作（HBsAg）“血清学逆转换”，表现为完全的HBV再激活。本研究中半数的再激活病人有黄疸，其中20%死亡。再激活的发生率因病种系列的不同而不同，HBV再激活的死亡率高于10%，远高于典型的急性乙型肝炎，与药物诱导的肝细胞性损伤的死亡率相同。
近来有一项关于拉米夫定预防乙型肝炎再激活的荟萃分析，13个研究中纳入424例没有预防用药的病人，各研究的HBV再激活发生率24%～88%假死不等，综合发生率50%。进一步分
析发现，化疗前HBeAg阳性或HBV DNA阳性和化疗方案中带有糖皮质激素，均是HBV再激活的易发因素。但对更重要的因素如化疗方案的强度和免疫抑制时间长度，因纳入人的均质性相差较大而无法分析。
免疫抑制强度在HBV再激活频率和严重性上的作用受到高度重视，有多项报告用强烈的化疗或免疫抑制剂如美罗华或氟达拉滨（fludarabine）淋巴瘤后发生严重的再激活。美罗华是一种对B细胞上特有的CD20抗原具有高亲合力的单克隆抗体，可以减少B细胞数和抗体水平，其导致的HBV再激活发生率虽未确定，但应该比较高的。有报告12例美罗华相关的HBV再激活，死亡率83%，5例病人前HBsAg阴性，后HBsAg和HBV DNA再现通常较晚，常常在美罗华化疗方案的几个周期后，抗HBs和抗HBc水平下降或检测不出时发生再激活。
三、 非恶性肿瘤者用免疫抑制剂后的HBV再激活
再激活不只限于恶性肿瘤行化疗的病人（表2），在HBsAg或抗HBc阳性的自身免疫或过敏性疾病中，单纯免疫抑制剂的运用可以诱导HBV复制增加和疾病激活，但比肿瘤化疗中的发生率要低一些。所以，在运用硫唑嘌呤和低剂量糖皮质激素时乙肝再激活很少见，长期
用甲氨喋呤者更罕见。虽然很少报告单用糖皮质激素发生再激活，但用强有力免疫抑制剂（如因福利美）可发生较多再激活，因福利美克隆氏病、风湿性关节炎或强直性脊柱炎后，有不少严重再激活的报告，3例死亡，此药受到严重警告。由于少数接受此疗法的病人先前有HBsAg或抗HBc阳性，诱发再激活的比率难于确定，现已常规用核苷类似物预防。来自西班牙的研究提示HBsAg阳性而不用拉米夫定预防的，接受因福利美后易发生严重再激活，而用拉米夫定预防者无一发生再激活。
结晶器设计
四、 器官移植和HBV再激活
为避免移植排斥，实体器官移植后通常要长期使用中等至强免疫抑制剂，易发生HBV再激活。在抗病毒药出现前，肾移植后HBV再激活率50%～94%不等，再激活常常呈亚临床，导致的慢性肝炎多于急性再激活。因此，HBV再激活和其进展经常被漏诊。心或肾移植后血清学逆转换发生率不明，可能因近年来使用更为强力的抗排斥方案而有所增加。现在，病人在心、肺和肾移植前常规检测HBsAg和抗HBc，如果阳性则考虑抗病毒预防和长期抗病毒，但长期抗病毒预防的益处和是否要坚持下去尚不清楚。
肝移植提供了一个特殊而有点混淆的再激活例子。严格意义上讲，感染病毒的肝脏已经取
走，移植后再出现HBsAg和HBV DNA似乎应诊断再感染，而非再激活。在HBsAg阳性病人肝移植后再激活很普遍，但恰当运用HBIG和抗病毒药能够预防。HBsAg阴性但抗HBc阳性的受者肝移植后再感染很少，发病者都没有用免疫预防方案或长期预防。
供体HBsAg阳性或更多的是抗HBc阳性，发生再激活比率高于受体。实际上最有意思的例子是来自抗HBc阳性而HBsAg阴性的供体移植入无HBV感染的受体，可发生血清学逆转换，回顾性分析提示约70%这样的移植会致受体发生HBV感染，表现为慢性感染，并进展和加重。来自乙肝康复者的肝脏在移植后再现乙型肝炎，提示HBV在乙肝痊愈的病人中仍然存在，肝脏潜伏有具复制能力的病毒。确实，这类病人的血液可以传播乙型肝炎，急慢性乙肝康复的病人血液中无HBsAg或HBV DNA，但肝脏内可隐藏有HBV DNA。
因此，HBsAg阴性但抗HBc阳性供体一般不建议用于肝移植，除非给乙型肝炎的受者，他们将常规接受抗病毒，若给非乙型肝炎受者，应当在知情同意后给予长期的抗病毒预防，这种预防应该有效，但长期预防的有效性和安全性还没有充分的文献支持。
五、骨髓移植和HBV再激活
骨髓移植后发生HBV再激活可能是最有意思的例子。在经典的同种异体骨髓移植中，受体的骨髓被高剂量的化疗药物催毁，注入供体的骨髓来替代，所以骨髓移植表现出最极端的免疫抑制或毁损。随后常见有血清学逆转换，虽然多数不被发现或误诊。在回顾性研究中用敏感的血清学或病毒学标志分析，抗HBc阳性但HBsAg阴性的受体出现HBV DNA和HBsAg的比例很高，德国和日本的研究均达到50%。系列检测证明骨髓移植受体逐渐失去抗HBs活性，移植后1～3年抗体水平跌至不可检测水平。伴随抗HBs（和抗HBc）消失，HBV DNA出现，水平不断升高，一旦HBV DNA水平超过1000拷贝/mL，血清中HBsAg转阳。在病例报告中，大多数病人不出现临床明显的肝炎，但那些有临床明显疾病表现的病人，不少是致命的。重要的是，再激活特别是血清学逆转换通常出现较晚，在骨髓移植后1～3年，进一步随访发现有更多的病人最终出现感染。因为多项报告骨髓移植后发生致命的血清学逆转换，目前推荐所有可能做骨髓移植的病人检测HBsAg、抗HBs和抗HBc，有HBV标志阳性的病人都应当接受抗病毒药预防。虽然此项措施看来是有效的，但骨髓移植后再激活发生较晚，更重要的是长期抗病毒药预防。
六、自发的再激活
慢性乙型肝炎是一种动态的疾病状态，非活动性HBsAg携带状态可以自发回复到免疫激活期，出现高水平HBV DNA和疾病激活。HBeAg阴性的慢性乙型肝炎是另一种复发的病程，从ALT正常和HBV DNA不可测或低水平，发展为明显的ALT升高和HBV DNA阳性。这种复发的HBV再激活，可有类似急性乙型肝炎的表现，很易导致肝硬化。慢性乙型肝炎自发再激活经常误诊，但对核苷类抗病毒药有很好的应答，及早使用可阻断疾病发作。
七、合并HIV的乙型肝炎再激活
红裹肚HIV慢性感染者处于免疫缺陷进展阶段时，伴慢性HBV感染者可发生再激活，原来抗HBc阳性而HBsAg阴性的病人可发生的血清学逆转换。检测临床研究队列中留存的HIV病人的血清标本，发现有些病人抗HBs逐渐消失，HBsAg和HBV DNA转阳，ALT升高。许多HIV感染的抗逆转录病毒药物也有抗HBV的活性，若HIV药物调整时停用具抗HBV的药物，如拉米夫定、替诺福韦和恩曲他滨，病人的乙肝可突然恶化。类似在非HIV感染的乙肝患者中，突然停用拉米夫定可以导致严重的发作，甚至致命。因此，HIV感染者应当检测HBV标志，HBsAg和/或抗HBc阳性者应当避免撤用具抗HBV活性的药物。
八、再激活的预防
对照的临床研究和有关荟萃分析证明用核苷类药物预防（主要是拉米夫定），可减少化疗中发生HBV相关肝损伤和死亡，而所有对照组均在HBV再激活后启用抗病毒，效果很差。
有两项来自台湾和香港的前瞻性随机对照研究，研究对象为HBsAg阳性而计划行化疗的淋巴瘤病人，观察用拉米夫定预防化疗后HBV再激活的效果。香港的研究将30例病人随机分为拉米夫定预防组和对照组，预防组在化疗前一周启用拉米夫定100mg 1/日，完成最后一次化疗后6周停用；对照组仅在临床出现再激活时使用拉米夫定。再激活定义为血清HBV DNA水平升高10倍，肝炎定义为ALT升高3倍。结果8/15的对照组发生再激活（53%），但预防组无一例发生再激活（0/15，P=0.002），7/8（88%）再激活者伴有肝炎，2例（25%）有黄疸，1例（12%）死亡。最近台湾发表的多中心研究采用相似的设计，但在香港的研究发表后提前结束。研究纳入50例HBsAg阳性并新近诊断为非何杰金氏淋巴瘤的病人，随机分为拉米夫定预防组和对照组，HBV再激活定义同上。预防组接受化疗前一周启用拉米夫定，并在化疗结束后2月停药，对照组仅在血清ALT开始升高时用拉米夫定。在26例接受拉米夫定预防病人中，只有3例（12%）发生HBV再激活，临床表现较轻，没有一例黄疸；而对照组有56%（14/25）发生再激活（P=0.002），82%对照组再激
活者临床诊断肝炎，5例病人出现黄疸。预防组发生的再激活，实际有2例出现了YMDD变异，但在前未检出。更重要的结果是停药后HBV再激活和相关肝炎仍有发生，预防组和对照组发生率相近，分别为19%和14%，预防性组停用拉米夫定后发生再激活的临床表现更重，3例有黄疸，2例死于肝衰竭。所以，两项研究明确证实拉米夫定预防性可以减少HBV再激活和相关肝炎，而台湾的研究证明用拉米夫定预防不能完全阻止HBV再激活，部分原因是出现了拉米夫定耐药，化疗结束后2个月停用拉米夫定不足以预防迟发的再激活。
抗病毒预防的前瞻性研究没有能在HBV再激活高发的情况中进行，如骨髓或器官移植、HIV感染、自身免疫性疾病的免疫调节等，但小样本的回顾性研究提示虽然不能完全避免，但预防性用药后再激活减少。鉴于现有抗病毒药的安全性和耐药性良好，这些药物预防HBV再激活显然是有效的，应当更广泛地推荐应用。事实上，全世界各地区的专家指南均推荐在高危状态下采用预防措施防止乙肝再激活。
所谓教授九、结论和推荐意见
HBV再激活常发生于免疫抑制后，可致严重的临床疾病，可因肝功能衰竭或进展性肝病和
肝硬化而死亡。在某些情况下，HBV再激活可运用抗病毒药预防，但是，针对预防和控制再激活难于形成强烈推荐意见，主要问题包括：在启动免疫抑制和化疗前哪些病人应当筛查乙肝的标志？筛查的标志是否都应包括HBsAg和抗HBc？哪些病人应当接受针对再激活的预防措施？用哪种抗病毒药预防？多长时间？针对性预防的有效性和安全性？过程中要监测哪些指标？
一些专业学会和疾病预防控制中心均提出针对再激活的推荐意见，但各家意见有差异，而且相当复杂，需要乙肝方面的专家或了解乙肝血清学和再激活危险因素的医生处理。基于现有的关于再激活的文献，以及化疗和免疫抑制疗法不断进步，新免疫抑制药物和方案已变得更为强烈和激进，似可推出更简洁的推荐意见，虽然不是所有的意见都具备令人信服的循证医学证据。
● 所有准备行肿瘤化疗的病人，欲行正规免疫抑制或器官、骨髓移植者，应当筛查HBsAg和抗HBc以了解有否现症或既往的HBV感染。
● HBsAg阳性者应当评估有没有进行乙肝抗病毒的指证，如果需要，在开始化疗或免疫抑制疗法前应予恰当处理。这种在化疗期间不能停止，并且按慢乙肝的
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要求继续用药或停药。
● 非活动性HBsAg携带状态或免疫耐受期的慢乙肝应在接受化疗或免疫抑制剂前启动抗病毒预防。
● 抗HBc阳性而HBsAg阴性者，在计划行器官、骨髓移植前，强烈的或长期的化疗前，用免疫抑制剂前，应当考虑用抗病毒药预防。
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