•论箸・
干燥综合征的临床价值
俞秋霞，刘伟丽，王晓东，施清怡，丁健，张瑾
作者单位：315040浙江宁波，宁波市医疗中心李惠利医院风湿免疫科
通信作者：张瑾，E-mail:****************
DOI：10.3969/j.issn.1673-8705.2020.06.007
【摘要】目的研究抗着丝点抗体(anticentromere antibody,ACA)阳性的原发性干燥综合征
(primary SjOgren*syndrome,pSS)患者甲襞微循环(nailfold videocapillaroscopy,NVC)的特点及意义。 方法收集pSS患者53例，其中ACA阳性组22例，ACA阴性组31例。ACA阳性患者除外系统性硬
波尔化症(systemic sclerosis,SSc)。两组均行NVC检查并比较各项指标及差异。结果ACA阳性组患者
发病年龄较晚[(54.73±6.94)岁vs.(46.94±5.60)岁，P<0.001]，易出现雷诺现象(31.8%vs. 6.45%,P=0.015)，且更易出现肺功能一氧化碳弥散量(diffusing capacity of the lung for carbon monox
ide,DLCO)下降(27.3%vs. 6.45%,P=0.037)及肺动脉压力(pulmonary artery systolic pressure,
PASP)的升高(22.7%vs.3.23%,P=0.027)。ACA阳性组更易出现甲襞毛细血管袢直径增宽[输 入袢直径(27.09±14.40)帆vs.(14.45±3.35)^m,P<0.001；输出袢直径(29.32±16.36)^m vs.
(15.55±3.61)»m,P<0.001；袢顶直径(35.05±30.23)^m vs.(16.29±3.67)^m,P=0.001]、袢周
渗出(轻度渗出22.7%vs. 3.23%，中度渗出18.2%vs. 3.23%,P=0.047)与出血(22.7%vs.0%,
P=0.021)等“非特异性SSc样”NVC异常改变，但两组均未见巨大毛细血管袢。两组患者的NVC
参数中，管袢直径、渗出与出血的异常程度与病程、出现雷诺现象、DLCO下降及PASP升高显著相
关(P<0.05)。结论ACA阳性pSS是pSS的一种特殊亚型。NVC检查可能有助于ACA阳性pSS患者
的预后判断，需密切随访其未来发展为SSc可能。
【关键词】甲襞微循环；抗着丝点抗体；干燥综合征
基金项目：浙江省医药卫生科技计划基金(2018KY158)；宁波市自然科学基金(2018A610250)
Clinical value of nailfold videocapillaroscopy in primary Sjogren's syndrome with anti
centromere antibody YU Qiu-xia,LIU Wei-li,WANG Xiao-dong,SHI Qing-yi,DING Jian,ZHANG Jin
Department of Rheumatology and Clinical Immunology，Ningbo Medical Center Lihuili Hosptial，Ningbo
315040,Zhejiang,China
Corresponding author：ZHANG Jin,E-mail:751860714@qq
[Abstract]Objective To observe the significance of nailfold videocapillaroscopy(NVC)in primary
Sjogren's syndrome(pSS)with anticentromere antibody(ACA).Methods Fifty-three pSS patients were di
vided into ACA positive group(n=22)and ACA negative group(n=31).The systemic sclerosis(SSc)pa
tients were excluded from the ACA positive group.NVC was performed and the abnormality of nailfold micro
circulation between the two groups were compared.The relations between NVC findings and clinical laboratory
parameters were compared.Results The average age of onset was elder in patients with ACA than in patients
without ACA[(54.73±6.94)yr vs.(46.94±5.60)yr,P<0.001],also the prevalence of Raynaud^s
phenomenon was higher among ACA positive patients(31.8%vs.6.45%,P=0.015).Furthermore,ACA
positive patients had a higher prevalence of diffusing capacity of the lung for carbon monoxide(DLCO)de
creasing(27.3%vs. 6.45%,P=0.037)and pulmonary artery systolic pressure(PASP)elevating
(22.7%vs. 3.23%,P=0.027)compared to ACA negative patients.Patients with ACA have more enlarged
of the capillary diameter[the input capillary diameter(27.09±14.40)|Jim vs.(14.45±3.35)Rm,P< 0.001；the output capillary diameter(29.32±16.36)jm vs.(15.55±3.61)jm,P<0.001；the apical diameter(35.05±30.23)jm vs.(16.29±3.67)jm,P二0.001].Compared with those without ACA,patients with ACA presented a higher prevalence of u non-specific SSc-like”changes,such as exudation(the mild22.7%vs.3.23%,the moderate18.2%vs. 3.23%,P二0.047)and bleeding(22.7%vs.0%,P二0.021).No giant capillary loops were seen in both groups.Among the NVC parameters of the two groups,the degree of abnormality of the capillary diameter,the exudation and bleeding were significantly related to the course of the disease,Raynaud's phenomenon,decrease of DLCO and elevated of PASP(P<0.05). Conclusion ACA positive pSS is an unique subtype of pSS.NVC examination can be helpful for predicting prognosis of pSS patients with ACA positive and it's necessary to follow up closely for their future development of SSc.
国家节能中心[Key words]nailfold videocapillaroscopy；anticentromere antibody；Sjogren's syndrome
Fund program：Medical Health Science and Technology Project of Zhejiang Provincial Health
Commission(2018KY158)；Ningbo Natural Science Foundation
原发性干燥综合征(primary Sjogren's syndrome, pSS)是一种主要累及外分泌腺体的自身免疫性疾病。
抗干燥综合征A抗体(抗SSA抗体)和抗干燥综合征B抗体(抗SSB抗体)是诊断pSS的重要血清标志物［1-3］。研究发现，部分pSS患者抗SSA/SSB阴性而抗着丝点抗体(anticentromere antibodies,ACA)阳性［4-7］，使其成为pSS的独特亚组。
甲襞微循环(nailfold videocapillaroscopy, NVC)检查近年来已被广泛地应用于结缔组织病的诊断与随访。NVC异常已被纳入2013年系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)分类标准［8］，但其在pSS患者等其他自身免疫性疾病中的作用及特征性表现却鲜被关注。本研究拟探讨NVC在pSS 患者，尤其是ACA阳性pSS患者的特点及临床意义。
1对象与方法
1.1研究对象
收集本院2016年7月至2019年7月pSS患者53例，所有患者均行唇腺活检，诊断符合2002年pSS国际分类标准［2］。其中ACA阳性组患者22例，来自风湿科门诊及住院的所有初诊患者；ACA 阴性组患者31例，来自于第一作者及通信作者门诊的初诊患者。ACA阳性组除外SSc⑻。入组患者均除外高血压、糖尿病、慢性肾脏病，均无吸烟史。所有患者均行NVC检查。
1.2NVC检查方法
患者在室温20~25°C下，安静休息10~20min,(2018A610250)
坐位，左手放置与心脏同一水平，均取左手环指进行检查。采用甲襞微循环镜(江苏徐州同人医疗电子科技有限公司，型号：TR-8000)进行检查(低倍镜扩大20倍，高倍镜扩大50倍)，拍摄典型图片，并录制图像，记录包括管祥数目、管祥直径(包括输入祥直径、输出祥直径、祥顶直径)、管祥长度、管祥畸形比例、血、祥周渗出、出血等16项观测指标。其中(1)管祥数目：正常毛细血管管祥数量7~9条/mm。若每5毫米视野下毛细血管管祥数量少于30条(即＜6条/mm)定义为“毛细血管祥缺失”，这是SSc的特征性NVC改变之一⑼。(2)管祥直径：输入祥管径正常值为9~13Rm，输出祥管径正常值为11~17jm，祥顶直径正常值为12~18jm。(3)巨大毛细血管祥：毛细血管管径＞50jm。巨大毛细血管祥的出现也是SSc的另一特征性NVC表现⑼。(4)管祥长度：正常管祥长度为150~250jm。(5)管祥形态分为交叉和畸形2项：交叉管祥数正常值应＜30%，畸形管祥数正常值应＜10%。(6)祥周包括渗出、出血、乳头下静脉丛、皮下乳头和汗腺导管等指标。(7)出血：毛细血管附近出现点状或斑片状含铁血黄素沉积。出血并不是SSc的特有表现，也可出现在其他结缔组织病中⑼。
积分采用“田牛加权积分法”［10］：观察1mm 线性长度内毛细血管改变：0分：未观察到毛细血管异常改变；1分：上述观测指标出现异常改变＜33%；2分：上述观测指标出现异常改变33%~ 66%；3分：上述观测指标出现异常改变＞66%。
所有入组患者的NVC由第一作者独立完成，并由
通信作者质控核实。
1.3血清学及影像学检查
抗核抗体、抗SSA/SSB抗体、ACA采用间接免疫荧光法(欧蒙公司试剂盒)。肺间质纤维化依据肺部高分辨CT(HRCT)确定，以肺一氧化碳弥散量(diffusion capacity for carbon monoxide of lung,DLCO)<80%作为弥散功能下降。肺动脉高压通过彩多普勒超声心动图，采用肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure,PASP) M40mm Hg作为临界值。
1.4统计学处理
计量资料采用“±s表示，计数资料采用例数(%)表示，分类变量采用Pearson卡方检验或Fisher确切概率法检验，连续性变量采用t检验。分类变量和等级变量使用Spearman秩相关分析，连续性变量使用Pearson相关性分析。采用SPSS22.0统计软件，P<0.05认为具有统计学意义。
2结果
2.1—般资料与临床资料
两组患者性别、口干、眼干、猖獗龋齿、干燥性角膜炎、唇腺活检阳性率无显著统计学差异，但ACA阳性组患者发病年龄较ACA阴性组更大，差异具有统计学意义(P<0.05)(表1)。
两组患者手指肿胀、乏力、胃食管反流、毛细血管扩张、肺间质纤维化、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)占预计值百分比、一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)/用力呼气量(forced vital capacity,FVC)比较无显著差异；但ACA阳性组患者更易出现雷诺现象，且更易出现肺功能DLCO下降及PASP升高(P<0.05)(表2)。
22例ACA阳性组中，抗SSA抗体阳性3例，抗SSB抗体0例；31例ACA阴性组中，抗SSA抗体阳性31例，抗SSB抗体13例(表1)。
2.2NVC特点
毛细血管管祥数目上两组差异无统计学意义。其中，两组各有1例患者出现毛细血管祥数<6条/ mm的“SSc样”NVC改变(表3)。但ACA阳性组此例患者临床上无雷诺现象、肿胀指、皮肤硬化、毛细血管扩张等表现，因此诊断不符合2013年SSc分类标准。
ACA阳性组毛细血管管祥直径(输入祥管径、输出祥管径、祥顶管径)分别较ACA阴性组增宽(PW0.001)。ACA阳性组甲襞祥周渗出比例及出血管祥数比例均高于ACA阴性组(P<0.05)。两组患者的畸形管祥数比例与血呈暗红的比例，差异无统计学意义(P均>0.05)。同时，两组患者均未见巨大毛细血管祥的“SSc样”NVC改变(表3)。
表1两组患者一般资料比较[n(%)/^±s]
Table1Demographic and general clinical characteristics according to the presence of ACA in patients机械创新设计论文
with pSS[n(%)/兀土s]
组别例数女性占比发病年龄病程
口干率眼干率
猖獗干燥性角唇腺活检抗SSA抗SSB (岁)(月)龋齿率结膜炎率阳性率抗体抗体
ACA(-)组3129(93.5)46.94±5.6035.74±14.9326(83.9)25(80.6)13(41.9)27(87.1)29(93.5)31(100)13(41.9) ACA(+)组2221(95.5)54.73±6.9441.82±16.2719(86.4)17(77.3)9(40.9)19(86.4)20(90.1)3(13.6)0
P值0.767<0.0010.1660.8030.7650.940.9380.72<0.001<0.001
表2两组患者临床资料比较[n(%)]上海吴凡被网暴
Table2Clinical characteristics according to the presence of ACA in patients with pSS[n(%)]
松毛虫蛹组别例数手指
乏力雷诺现象
胃食管毛细血管肺间质FVC%<FEV1/FVC%DLCO PASP三肿胀反流扩张纤维化80%<80%<80%40mmHg
ACA(-)组3106(19.4)2(6.45)3(9.68)01(3.23)002(6.45)1(3.23) ACA(+)组2206(27.3)7(31.8)2(9.09)01(4.55)006(27.3)5(22.7) P值-0.4970.0150.943-0.804--0.0370.027 DLCO：肺一氧化碳弥散量；PASP：肺动脉收缩压
两组患者的甲襞血管形态、血液流态、以及乳头下静脉丛等指标比较，差异无统计学意义（P均>0.05）。
2.3NVC指标的临床相关性
将两组患者的甲襞管祥数、管祥直径（输入祥管径、输出祥管径、祥顶直径）、祥周渗出、管祥出血与病程、出现雷诺现象、DLCO<80%及PSAPM40mmHg进行相关性分析显示：管祥数量与疾病病程、雷诺现象、DLCO<80%、PASPM 40mmHg无显著相关；管祥直径（输入祥管径、输出祥管径、祥顶直径）、祥周渗出、管祥出血与病程、出现雷诺现象、PASPM40mmHg呈正相关，与DLCO<80%呈负相关，差异均具有统计学意义（P均<0.01）（表4）。
3讨论
ACA自发现以来，长期被认为是SSc尤其是CREST综合征（即钙质沉积、雷诺现象、食管运动功能障碍、指端硬化、毛细血管扩张）的特异性抗体［11］。近年来国内外研究指出，ACA也是一种与pSS相关的抗体［12-13］。与传统抗SSA/抗SSB 阳性pSS患者相比，ACA阳性pSS患者虽在口眼干燥症及唇腺活检组织学等并无明显差别，但更容易出现雷诺现象、肝功能异常及吞咽困难［7，13］。本研究通过对53例pSS患者分析发现，ACA阳性组 与阴性组比较，口眼干、猖獗龋齿及唇腺活检阳性率上无显著差异，但雷诺现象发生率显著增加，与文献报道基本一致。
已有研究证实，在SSc患者中ACA阳性者更容易出现肺脏受累，并认为ACA阳性与肺功能下降（如用力肺活量FVC及DLCO）显著相关, ACA是SS肺间质纤维化及肺动脉高压的危险因素［14-16］。本研究发现，ACA阳性pSS患者更容易出现DLCO下降及PASP升高，提示ACA可能也与pSS脏器受累相关。
NVC已广泛应用于 SSc的诊断及预后随访，巨大毛细血管祥和/或毛细血管祥缺失被认为是SSc的特征性NVC表现［8］。NVC严重改变的SSc
表3两组患者NVC结果比较
Table3NVC parameters according to the presence of ACA in patients with pSS
组别例数
管袢数［”（％）］
M6条/mm<6条/mm
管袢直径（jm,x±s）
输入袢管径输出袢管径袢顶直径
参考值-7~9条/mm9~1311~1712~18
ACA(-)组3130(96.8)1(3.23)14.45±3.35(31)15.55±3.61(31)16.29±3.67(31) ACA(+)组2221(95.5)1(4.55)27.09±14.399(22)29.32±16.36(22)35.05±30.23(22)
P值 1.00<0.001<0.0010.001组别
畸形管袢比［”（%）］血［九（％）］袢周渗出［笊％）］出血管袢数巨大毛细血管<10%10%~30%31%~60%>60%淡红暗红轻度中度重度["(%)]["(%)]
参考值<10%淡红无无无
ACA(-)组9(29.0)18(58.18)4(12.9)010(32.30)21(67.7)1(3.23)1(3.23)000
ACA(+)组5(22.7)14(63.6)3(13.6)06(27.3)16(72.7)5(22.7)2(18.2)05(22.7)0
P值0.8760.6970.0470.021-
表4NVC指标与临床指标的关系[r(P)]
Table4Relationship of NVC parameters and clinical features in patients with pSS[r(P)]临床指标管袢数输入袢管径输出袢管径袢顶直径渗出出血
病程（月）-0.118(0.399)0.484(<0.01)0.477(<0.01)0.403(<0.01)0.385(<0.01)0.385(<0.01)有无雷诺-0.174(0.212)0.558(<0.01)0.537(<0.01)0.544(<0.01)0.493(<0.01)0.542(<0.01) DLCO<80%0.193(0.166)-0.570(<0.01)—0.574(<0.01)-0.565(<0.01)—0.805(<0.01)-0.585(<0.01) PASPM40mmHg-0.242(0.081)0.630(<0.01)0.588(<0.01)0.618(<0.01)0.539(<0.01)0.418(<0.01)
患者更容易出现肢端溃疡、食道受累，且易出现肺功能DLCO下降及PASP升高［17-21］。同时，NVC越来越广泛应用于其他结缔组织病的评估［22］O研究证实，轻度毛细血管扩张、管祥数量减少以及出血并不是SSc的特有表现，亦可出现在其他结缔组织病中［8-9］。2016年，Corominas等［23］对150例pSS 患者进行NVC检查发现，伴有雷诺现象的pSS患者更易出现甲周毛细血管扩张。
本研究发现，与传统pSS患者相比，ACA阳性pSS患者更易出现管祥轻度扩张及不同程度渗出与出血等“非特异性SSc样”NVC改变，提示ACA阳性pSS可能存在更明显的微循环障碍，NVC可作为ACA阳性pSS 患者评价微血管病的重要手段。
早在1999年，Tektonidou等［24］即提出：ACA 阳性且伴有雷诺现象的pSS患者可出现巨大毛细血管祥等“SSc样”NVC改变，且逐渐出现局限性硬皮病的临床特征，少数病例最终可演变为局限性硬皮病。因此，此类患者即使尚无SSc临床表现或未满足SSc分类标准，仍需密切随访至少10年。另外文献报道，ACA阳性pSS患者的NVC易出现管祥数量减少、毛细血管扩张甚至出现巨大毛细血管祥，考虑与长期雷诺现象密切相关［25-26］o但是本研究中：两组患者虽均未出现巨大毛细血管祥，在毛细血管祥数目上差异也无统计学意义，而以“非特异性SSc样”NVC改变为主。这种“非特异性SSc样”的NVC改变考虑为微血管病变的早期表现，随着病程的进展，管祥的扩张可能不断加重，尤其在ACA阳性pSS患者中，是否出现“巨大毛细血管祥”等“SSc样”NVC改变，值得进一步的随访与观察。值得一提的是，两组各有1例患者出现毛细血管祥缺失的“SSc样”NVC改变，既无统计学差异，也不符合SSc诊断，且均年龄较大（60岁以上），不排除动脉粥样硬化等其他血管因素所致。但是随着病程的进展，在ACA阳性pSS患者中是否出现进行性的“毛细血管祥缺失”，有待长期随访及扩大样本量。
同时，本研究还发现两组患者的NVC参数中，管祥直径（输入祥管径、输出祥管径、祥顶直径）、渗出与出血的异常程度与病程、出现雷诺现象、DLCO下降及PASP升高显著相关，这证实NVC在pSS病
情评估中的临床价值。雷诺现象的本质是微血管病变，DLCO与肺部血管病变紧密相连，PASP升高也是由于血管阻力增加引起的并发症。而甲襞毛细血管祥增粗正是组织缺血缺氧后血管代偿性调节的反映。随着疾病的进展，缺血/再灌注损伤导致微血管通透性增加，管祥渗出与出血是毛细血管壁完整性破坏的体现。
综上所述，ACA阳性pSS是pSS的一种特殊亚型，其发病年龄更晚，更易出现雷诺现象, DLCO下降及PASP升高，且其“非特异性SSc 样”NVC改变的程度显著高于传统抗SSA/抗SSB 阳性的pSS患者。同时，NVC可作为一项有效的临床工具，有利于对pSS患者进行病情严重性与预后评估。ACA阳性pSS患者如果出现NVC异常，更应积极干预及早期，密切随访评估脏器受累情况，警惕其转变为SSc的可能。当然，本研究仍然存在若干不足之处，首先这是1项包含少量数据的单中心研究，因此某些结论可能并不适用于所有医疗机构；同时，本研究样本量较小，随访时间尚短，仍存在不足，有待进一步扩大样本量及随访。
参考文献
[1]V itali C,Bombardieri S,Jonsson R,et al.Classification criteria
for Sjogren,s syndrome:a revised version of the European criteria
proposed by the American-European Consensus Group[J].Ann
Rheum Dis，2002，61：554-558.
[2]Shiboski SC，Shiboski CH，Criswell LA，et al.American College
of Rheumatology classification criteria for Sjogren,s syndrome: a
data-driven,expert consensus approach in the Sjogren,s Interna
tional Collaborative Clinical Alliance cohort[J].Arthritis Care
Res(Hoboken)，2012，64：475-487.
[3]Bournia VK,Diamanti KD,Vlachoyiannopoulos PG,et al.Anti
centromere antibody positive Sjogren's Syndrome:a retrospective
descriptive analysis[J].Arthritis Res Ther，2010，12：R47. [4]Baer AN，Medrano L，McAdams-DeMarco M，et al.Anti-centro
mere antibodies are associated with more severe exocrine
glandular dysfunction in Sjogren,s syndrome:Analysis of the
Sjogren,s International Collaborative Clinical Alliance cohort[J].
Arthritis Care Res(Hoboken)，2016，68：1554-1559.
[5]Van den Hoogen F,Khanna D,Fransen J,et al.2013classifi
cation criteria for systemic sclerosis：an American College of
Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative
有报天天读
initiative[J].Arthritis Rheum，2013，65：2737-2747.
[6]Etehad Tavakol M，Fatemi A，Karbalaie A，et al.Nailfold Capil-
laroscopy in Rheumatic Diseases：Which Parameters Should Be E
valuated[J]?BioMed research international,2015,17:974530. [7]Bernardino V,Rodrigues A,Lladd A,et al.Nailfold capillaros-
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议