刘春红１，２，谭 婕１，２，张 欢１，２，吴 斌２
非诚勿扰英国专场 【摘 要】 抗着丝点抗体是一种可见于多种自身免疫性疾病的抗核抗体，近年来发现该抗体阳性的原发性干燥综合征并不少见，其临床表现、血清学有别于抗着丝点抗体阴性原发性干燥综合征而组织学无明显差异，并被认为是原发性干燥综合征的一种独特亚型。检测抗着丝点抗体对原发性干燥综合征的分型、、预后有重要的临床价值，故对抗着丝点抗体在原发性干燥综合征中的研究进展进行综述。 【关键词】 原发性干燥综合征；抗着丝点抗体；研究进展；综述
doi:10.3969/j.issn.2095-4174.2021.04.019
原发性干燥综合征（primary Sjögren＇s syn-drome，pSS）是一种主要侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体的弥漫性结缔组织病，主要表现为口干、干燥性角膜炎、腮腺肿大，还可累及其他重要脏器，如肺、肝、肾及血液系统等［１］。其血清学特征以抗SSA和（或）抗SSB为特征性抗体。然而，近年来有研究发现，抗着丝点抗体（ACA）阳性在pSS患者中并不少见，有研究报道，１％～１３％的pSS患者存在ACA阳性［２］。本文就ACA在pSS 中的最新研究进展进行综述。 1 ACA阳性pSS的临床特征
1.1 腺体表现 BAER等［２］对１３１６例pSS患者进行Schirmer试验和唾液流率检测，结果显示，ACA阳性pSS患者的泪液及唾液分泌能力更差，提示ACA阳性pSS患者的外分泌腺疾病较ACA 阴性患者更加严重。LI等［３］研究发现，ACA阳性干燥综合征（Sjögren＇s syndrome，SS）组唾液流率为（０．１±０．２）mL·（１５ min）－１，而ACA阴性SS 组为（０．４±１．０）mL·（１５ min）－１，ACA阳性SS 组Schirmer试验为（３．２±１．８）mm·（５ min）－１，ACA阴性SS组为（４．２±４．４）mm·（５ min）－１。尽管有少数文献认为ACA阳性pSS与ACA阴性pSS相比，更严重的外分泌腺症状无显著差异，但绝大多数报道支持ACA阳性pSS较ACA阴性pSS有更严重的外分泌腺症状表现［４－５］。这种表现与唾液腺炎症有关，但与纤维化无关，BAER等［２－３］也认为，ACA阳性SS与ACA阴性SS患者的小唾液腺纤维化无显著差异。
1.2 腺体外表现 pSS可累及消化系统，导致肝损害，出现肝损害的原因包括疾病自身免疫反应、合并自身免疫性肝病、药物等［６］。原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）与SS有很多相同的发病机制，如靶器官组织的凋亡、免疫球蛋白A分泌等。有研究认为，PBC可以视为肝脏的SS［７］。有研究报道，SS合并PBC患者中，ACA阳性出现的频率增加［８－１０］。王妙禅等［１１］认为，ACA可作为抗线粒体M２抗体阴性PBC的一个重要标志，联合抗线粒体抗体对PBC合并SS血清学诊断及鉴别诊断意义重大，就病情的进展及预后判断具有参考价值［１２］。谢科杰等［１３－１４］在对２７例ACA阳性SS及４０例ACA阴性而抗SSA／SSB抗体阳性的SS患者进行回
顾性分析中，首次报道了ACA阳性组肝损害频率高于抗SSA／SSB抗体阳性组，认为ACA与SS合并肝脏损害相关，且其血清学以碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶升高为特点，病理表现为汇管区淋巴细胞浸润，类似PBC的表现。徐艳等［１５］对７０例合并肝损害SS的危险因素进行分析，认为ACA是SS患者肝损害的危险因素。
基金项目：重庆市科委项目（cstc２０１８jxjl１３００８４，cstc２０１９jscx-
dxwtBX００２３）；重庆市卫健委重点项目（ZY２０１８０１００９）
作者单位：１．湖南中医药大学，湖南 长沙 ４１０２０８；２．重庆市中
医院，重庆 ４０００２１
通信作者：吴斌 重庆市江北区盘溪七支路６号，wuubinn＠１６３．
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·综 述·
林磊［１６］在分析SS肝损害特点时也认为ACA对肝损害的发生有影响。
地面沉降>寻乌调查 ACA曾被认为是统性硬化症（systemic sclero-sis，SSc）局限性CREST亚型的特异性抗体，多篇研究通过对ACA阳性免疫性疾病患者进行回顾性研究，认为ACA并非某一种疾病特异性抗体，可出现在多种疾病中［１７－１９］。在ACA阳性的不同免疫性疾病中，雷诺现象出现最为频繁，故被认为是ACA阳性患者主要的临床表现２０］。在pSS中，ACA阳性患者雷诺现象频率同样也较ACA阴性患者高，如LEE等［２１］研究报道，ACA阳性pSS患者中雷诺现象发生率高于ACA阴性pSS患者，分别为８１．８％、１９．７％，提示pSS患者ACA阳性时出现雷诺现象的风险更高。
此外，有研究报道，ACA阳性较ACA阴性pSS神经系统受累更重［２２－２３］，且有更高的肺部损伤风险［２４］。在人口学资料上，多篇研究认为ACA阳性SS患者年龄大于ACA阴性SS患者［２－３］。
1.3 淋巴瘤风险 有研究表明，pSS有更高的淋巴瘤风险［２５］，较正常人升高８．７～４４倍［２６］，其中以非霍奇金淋巴瘤最为常见，且其在pSS与继发性SS中的风险相同［２７］。如BALDINI等［２８］研究发现，ACA阳性pSS是一个独特的临床亚型，且该亚型有着更高的非霍奇金淋巴瘤风险。但NO-TARSTEFANO等［２９］通过组织学病理检测，并进行淋巴增生性并发症的风险分析，认为ACA阳性和ACA阴性的pSS患者存在相似的淋巴组织增生风险，非霍奇金淋巴瘤风险在２组中差异无统计学意义（P ＞ ０．０５）。两项研究得出不同的结论，显然需要更多、更大样本的临床研究进行论证。
2 ACA阳性pSS的血清学、组织学特征
研究发现，ACA阳性患者不仅在临床特征上与ACA阴性患者存在差异，在血清学上也存在着较多不同［３０］。如LI等［３］报道，只有３５％的ACA 阳性SS患者的抗SSA或抗SSB抗体血清学阳性，而ACA阴性pSS患者阳性则为７７％（P ＜ ０．００１）。PARK等［３１］在一项队列研究中发现，抗核抗体及抗拓扑异构酶在ACA阳性pSS中阳性率分别为９６．１％、８．７％，在ACA阴性组中阳性率分别为５８．７％、０．８％，类风湿因子在２组中的阳性率分别为３８．５％、６９．７％。另一项研究发现，ACA阳性SS患者抗线粒体M２抗体阳性率高于阴性患者［３２］。除自身抗体水平、类风湿因子阳性率有差异外，多项研究发现，免疫球蛋白水平亦存在不同，与ACA阴性SS患者相比，ACA阳性组免疫球蛋白G水平较低，免疫球蛋白M水平较高［１３，３２］。另外，TSUKAMOTO等［３３］研究发现，ACA阴性组的白细胞减少患者比例明显低于其他组。由于肝脏受损常见，故ACA阳性SS患者在实验室检查中可见碱性磷酸酶和γ－谷氨酰转移酶升高明显［３２］。虽然在血清学上有差异，但多项研究表明，ACA阳性与阴性pSS患者的唾液腺结构破坏的严重程度没有显著差异，其在组织学上的特征为腺体的炎性浸润而非纤维化［３］。表明ACA阳性pSS患者较阴性pSS患者仅有血清学差异而无组织学差异。
基于上述ACA阳性pSS的独特临床表现及其血清学、组织学特征，多项研究提出，ACA阳性是pSS一类独特的临床亚型［２１，２９，３４］。BAER等［２］报道，ACA阳性pSS患者有着更重的雷诺
现象及毛细血管异常，而有研究表明，雷诺现象和毛细血管异常可预测SSc的发生与发展［３５］。SUZUKI等［３６］发现，ACA阳性pSS可表现出有较轻的局限性SSc症状。FUKUMOTO等［３７］认为，ACA是局限性SSc皮肤症状的原因，但LEE等［２１］发现，ACA阳性SS患者最终都没有发展成弥漫型SSc。那么ACA阳性pSS与SSc之间到底有何种关系？BALDINI等［２８］通过研究认为，ACA阳性pSS属于一类独特临床亚型，介于pSS与SSc之间，该型患者表现为完全SS表型伴复发性唾液腺肿大、紫癜、疲劳、关节痛和白细胞减少，但缺乏特定的SS自身抗体，且可有轻度的SSc。TANAKA等［３８］通过比较不同临床亚组与异染质蛋白１α之间的反应性，也提出ACA阳性pSS可作为SS的临床子集，独立于SSc。由此提示，ACA阳性pSS可能是一个独特的临床亚型，该型介于pSS与SSc 之间。
自２０１６年美国风湿病学会（ACR）／欧洲抗风湿病联盟（EULAR）分级标准公布以来，抗SSA 抗体成为唯一确定疾病的血清学标志物［３９］，然而，符合２０１６年标准的３０％～４０％的pSS患者不存
在自身抗体［４０］。也有文献报道，以其他系统症状为首发表现而非外分泌腺病变的pSS，其抗SSA 抗体阴性而ACA阳性，故尽管ACA对pSS无诊断意义，但仍不能忽略ACA阳性pSS的可能；因此，不能仅依赖特异性血清抗体，应用超声评价及病理活检对ACA阳性pSS诊断尤为重要［４１－４２］。
3 ACA阳性pSS的
ACA阳性pSS的目前并未形成统一的共识，甚至关于该型pSS的临床个案报道都很难检索到，这可能与以下问题相关：在最新的《原发性干燥综合征诊疗规范》［４３］中提到，针对pSS，无论是干燥、疲乏、疼痛或内脏器官损害均缺乏经循证医学论证的有效药物，现使用的药物多为经验性，或借鉴类似病变的，故而目前针对pSS临床尚缺乏满意的措施。与此同时，尽管ACA阳性pSS已经被认为是一类独特的临床亚型，但临床医师可能对该亚型的认识尚不足，在此基础上，探寻ACA阳性pSS的理想方案变得更加艰难。由此可见，临床并无证据支持ACA阳性pSS与阴性pSS两者之间的存在区别，临床医师应加强对该疾病的认识，积累临床经验。
4 小 结
综上所述，ACA阳性pSS的发病年龄较ACA 阴性pSS高，外分泌腺症状表现更加严重，发生雷诺现象、肝损害的概率更高，淋巴瘤风险可能高于ACA阴性pSS。累及中枢神经系统的ACA阳性pSS病情重、发病初期干燥症状少见，尽早完善唇腺活检、自身抗体检查、头颅MRI筛查等，对于早期诊断和有积极意义［２２］。ACA被认为是pSS合并肺受累的危险因素［２４］，提示临床上也应重视肺功能、CT检查。ACA阳性pSS患者抗SSA抗体及类风湿因子阳性率、白细胞减少频率、高丙种球蛋白血症频率更低，抗线粒体抗体、抗核抗体、抗拓扑异构酶阳性率更高，伴肝脏受损患者，还可出现
以碱性磷酸酶和γ－谷氨酰转移酶升高明显为特征的肝酶异常，故ACA阳性pSS应是pSS 的一种独特亚型。临床中出现ACA阳性患者，应当警惕抗SSA抗体阴性pSS可能，要重视超声及病理活检的重要性，避免出现漏诊、误诊。此外，在认识该型pSS的前提下，临床医师应当总结经验，以期在上取得进展。
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