原发性干燥综合征诊疗规范
原发性干燥综合征(primary Sjögren's syndrome，pSS)是一种以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病，患者血清中存在多种自身抗体。除有涎腺、泪腺功能受损外，可出现多脏器多系统受累[1]。不合并其他结缔组织病的干燥综合征(Sjögren's syndrome，SS)称为pSS。 pSS属全球性疾病，在我国人中的患病率为0.33%～0.77%，是最常见的中老年人的自身免疫性结缔组织病，女性多见。本病的诊断除口眼干的表现外更有赖于免疫学的检测，亦需结合个体临床情况。 在中国，SS的规范化诊断和落后于其他常见的风湿性疾病，如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮。中国医师协会干燥综合征协作组在借鉴国内外诊治经验和指南的基础上，制定了《原发性干燥综合征诊疗规范》(以下简称本规范)。本规范旨在对诊断本病的关键指标，血清抗SSA抗体和唇腺病理的检测及解读给予规范，以减少漏诊和过度诊断；对患者局部及系统损害的给予建议并采用SS的疾病活动指数以评价疗效。
一、临床表现
pSS多隐匿起病，临床表现轻重不一。部分患者仅有口眼干的局部症状，就诊于口腔科、眼科，而部分患者则以重要脏器损害为首发症状。80%以上的患者会出现干燥、疲乏和疼痛等表现。
(一)局部表现
1.口干：因唾液分泌减少、唾液黏蛋白缺少所致。患者频繁饮水，进干食时常需水送服，严重者可出现进食困难、牙齿片状脱落及多发龋齿。患者可出现唾液腺肿大，反复发作，不伴发热。若腺体持续性增大，呈结节感，需警惕发生恶性病变。
2.眼干：因泪腺分泌功能低下所致。患者眼部干涩、磨砂感和充血，严重者可出现干燥性角结膜炎、角膜上皮糜烂、角膜新生血管化和溃疡形成，甚至角膜穿孔、失明。
(二)系统表现
约1/3的患者可出现系统损害，少数患者伴有发热、淋巴结肿大等全身症状。
环氧丙烯酸树脂kcv1.皮肤：pSS有皮肤干燥、雷诺现象及皮肤血管炎。后者以双下肢紫癜最常见。其他有荨麻疹样皮肤损害、红斑结节等。
2.关节肌肉：约50%的pSS可出现关节痛症状，呈慢性、复发性，累及手关节多见，仅10%的患者出现关节炎，而侵蚀性关节炎罕见。出现肌痛、肌无力症状时需鉴别是否合并纤维肌痛综合征、激素相关性肌病、继发肾小管酸中毒导致的低钾血症或其他并发疾病。血清肌酸激酶、血钾和肌电图、肌肉磁共振成像(MRI)有助于pSS相关肌病的确诊及鉴别。
3.呼吸系统：呼吸系统受累主要因气道干燥、肺间质病变、毛细支气管炎、肺大疱和支气管扩张。罕见表现是淀粉样变、假性淋巴瘤、肺动脉高压与胸膜病变。以肺间质病变最多见，病理类型各异，有非特异性间质性肺炎(NSIP)、淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)、寻常型间质性肺炎(UIP)和机化性肺炎(OP)，上述类型在胸部高分辨CT上呈现不同特征。间质性肺病变是pSS死亡的主要原因之一。
4.消化系统：pSS患者常有胃食管反流病症状，部分表现喉气管刺激症状，与唾液流量减少，不能自然缓冲反流的酸性胃内容物有关。此外，非甾类抗炎药和糖皮质激素的使用可导致患者发生胃炎和消化性溃疡。25%的患者有肝功能损害、转氨酶升高，甚至黄疸，部分合并原发性胆汁性胆管炎(PBC)。pSS可出现胰腺外分泌功能障碍，其病理机制类似于唾液腺受累，主因淋巴细胞浸润导致胰腺腺泡萎缩、胰管狭窄等慢性胰腺炎改变。
黄奇帆背景5.肾脏：pSS患者最常见的肾脏损害为肾小管间质性病变，肾间质病变者临床可表现为肾小管性酸中毒、肾性尿崩、范可尼综合征、肾钙化/结石等，部分患者因低钾血症而出现周期性麻痹就诊。少数患者发生肾小球肾炎及间质性膀胱炎。有条件建议行肾脏穿刺以明确病变性质及活动程度。
6.神经系统：pSS累及神经系统表现多样，周围神经、自主神经和中枢神经系统均可受累。以周围神经病变最常见(10%～20%)，多呈对称性周围感觉神经病变，常见于高球蛋白血症性紫癜的患者，运动神经受累亦可合并出现。自主神经综合征表现为体位性低血压、Adie瞳孔、无汗、心动过速、胃肠功能紊乱等。小纤维神经病常导致感觉异常如烧灼感。中枢神经系统病变少见，常表现为脑白质病变、视神经脊髓炎谱系疾病或横贯性脊髓炎。
7.血液系统：可出现血细胞减少，其中白细胞轻度减少最常见。血小板减少往往是风湿科医生的难点，部分患者顽固、易复发、难控制。淋巴瘤的风险较健康人高数倍，最常见的是黏膜相关边缘带B细胞淋巴瘤(MALT)。
8.冷球蛋白血症：表现为冷球蛋白相关血管炎、膜增生性肾小球肾炎。与B细胞长期活化相
关，发生淋巴瘤的风险增高，预后欠佳。其类型通常为同时存在Ⅱ型、Ⅲ型冷球蛋白的混合型冷球蛋白血症。
9.自身免疫性甲状腺疾病：常伴随pSS存在，包括Graves病和桥本甲状腺炎等，部分患者可出现甲状腺功能亢进症或甲状腺功能低减症表现，血中可检出针对甲状腺抗原的自身抗体，包括甲状球蛋白抗体和甲状腺微粒体抗体或促甲状腺受体抗体等。
二、一般辅助检查
常规化验包括血、尿、便常规；肝肾功能、血糖、电解质、血沉、C反应蛋白、补体等。此外，应依据患者的症状和器官受累情况进行其他相应的辅助检查，如胸部高分辨CT等。
免疫球蛋白测定及蛋白电泳。多数患者有明显的多克隆高免疫球蛋白血症。偶有出现单克隆高球蛋白血症者要警惕淋巴系恶性肿瘤的发生。
三、诊断性检查
1.自身抗体：SS患者血清中可检测到多种自身抗体，抗核抗体(ANA)阳性率达80%，其中
抗SSA抗体阳性率最高，抗SSB抗体是诊断SS的标记性抗体。特别值得注意的是，抗Ro52抗体不等同于抗SSA抗体，抗Ro52抗体阳性并不代表抗SSA抗体阳性。两者是两种独立的抗体，均可在SS患者血清中出现，往往是同时阳性，只是抗Ro52抗体的特异性较抗SSA抗体差。抗着丝点抗体、抗胞衬蛋白抗体等也常阳性。70%～90%的患者类风湿因子(RF)阳性。
中国典籍与文化
2.唇腺黏膜病理：灶性淋巴细胞性唾液腺炎(FLS)是诊断SS的典型病理表现。正确的唇腺黏膜病理诊断性判读为，每4mm2唇腺黏膜组织面积内≥50个淋巴细胞为一个灶，浸润的淋巴细胞通常紧密聚集在唾液腺管或血管周围，而其周边的腺泡组织表现正常。FLS界定为每4mm2唇腺黏膜组织面积内平均至少1个FLS，即灶性指数≥1灶/4mm2为唇腺病理阳性，是诊断SS标准之一。必须强调的是，在4mm2组织内的灶数，国内建议用有标尺的显微镜来计算。无面积界定的报告不具备临床诊断意义。唇腺病理除有助于诊断SS外尚可用于排除非特异性慢性唾腺炎、慢性硬化性唾腺炎及米库利兹病。
3.口干燥症检查：包括唾液流率、腮腺造影、唇腺黏膜病理，见附件1。
4.干燥性角结膜炎检查：包括Schirmer试验、泪膜破碎时间、角膜染[2-3]，见附件2。
四、SS分类诊断标准
(一)2002年美欧修订的SS国际分类标准(American and European Consensus Group，AECG标准)
Ⅰ.口腔症状：下述3项中有1项或1项以上
(1)每日感口干持续3个月以上；
(2)成年后腮腺反复肿大或持续肿大；
(3)吞咽干性食物需要用水帮助。
Ⅱ.眼部症状：下述3项中有1项或1项以上
(1)每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；
(2)有反复的沙子进眼或磨砂感觉；
(3)每日需用人工泪液。
Ⅲ.眼部特征：下述检查任意1项或1项以上阳性
(1)SchirmerⅠ试验(+)(≤5mm/5min)；
(2)角膜染(+)(≥4 Van Bijsterveld计分法)。
Ⅳ.组织学检查：唇腺病理示淋巴细胞灶≥1(指4mm2组织内至少有50个淋巴细胞聚集于唇腺间质者为一个灶)
Ⅴ.唾液腺受损：下述检查任意1项或1项以上阳性
(1)唾液流率(+)(≤1.5ml/15min)；
(2)腮腺造影(+)；
(3)唾液腺放射性核素检查(+)。
Ⅵ.自身抗体：抗SSA抗体/抗SSB抗体(+)
上述条目的具体判定标准如下：
1.pSS：无任何潜在疾病情况下，按下述两条诊断：
A.符合上述Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ条中的4条或4条以上，但Ⅳ(组织学检查)和Ⅵ(自身抗体)需至少有一项阳性；
B.条目Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ4条中任意3条阳性。
2.继发性SS：患者有潜在的疾病(如任一结缔组织病)，符合Ⅰ、Ⅱ中任意1条，同时符合Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中任意2条。
3.除外：头颈面部放疗史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病、淋巴瘤、结节病、移植物抗宿主病、抗乙酰胆碱药的应用(如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等)。
2002年的AECG标准要求必须具备自身免疫表现，即小唾液腺活检阳性或血清学抗体阳性，才能诊断SS。此外，标准将丙型肝炎病毒感染、艾滋病等列入排除标准，该类患者可表现口眼干燥症状，需与pSS辨别。
(二)2016年美国风湿病学会(ACR)/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)制定的pSS分类标准
1.纳入标准：至少有眼干或口干症状之一者，即下述至少一项为阳性：(1)每日感到不能忍受的眼干，持续3个月以上；(2)眼中反复砂砾感；(3)每日需用人工泪液3次或3次以上；(4)每日感到口干，持续3个月以上；(5)吞咽干性食物需频繁饮水帮助。或在EULAR的SS疾病活动度指数(ESSDAI)问卷中出现至少一个系统阳性的可疑SS者。
2.排除标准：患者出现下列疾病，因可能有重叠的临床表现或干扰诊断试验结果，应予以排除：(1)头颈部放疗史；(2)活动性丙型肝炎病毒感染；(3)艾滋病；(4)结节病；(5)淀粉样变性；(6)移植物抗宿主病；(7)IgG4相关性疾病。
3.适用于任何满足上述纳入标准并除外排除标准者，且下述5项评分总和≥4者诊断为pSS：
(1)唇腺灶性淋巴细胞浸润，且灶性指数≥1个灶/4mm2，为3分；
(2)血清抗SSA抗体阳性，为3分；
(3)至少单眼角膜染计分(OSS)≥5或Van Bijsterveld评分≥4分，为1分；
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(4)至少单眼泪液分泌试验(Schirmer试验)≤5mm/5min，为1分；
(5)未刺激的全唾液流率≤0.1ml/min(Navazesh和Kumar测定法)，为1分。
常规使用胆碱能药物者应充分停药后再行上述(3)、(4)、(5)项评估口眼干燥的检查。
4.该标准敏感性为96%，特异性为95%，在诊断标准的验证分析及临床试验的入组中均适用。
ph值范围五、SS的病情评估
确诊SS后患者应进行全面评估，包括常见干燥、疲劳和疼痛症状的评估，以及各系统器官受累的评估。目前应用较广泛的病情活动性评估为ESSDAI和EULAR的SS患者自我报告指数(ESSPRI)。具体内容见附件3。
六、方案及原则
由于pSS尚无满意的措施，无论是干燥、疲乏、疼痛或内脏器官损害均缺乏经循证医学论证的有效药物，现使用的药物多为经验性，或借鉴类似病变的。
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