血管紧张素受体ＡＴ１相关受体蛋白新的配体———Ｅｌａｂｅｌａ的生物学效应及与心血管疾病的关系 田清平１，△ 齐永芬２ 刘梅林１
（１北京大学第一医院老年病内科，北京１０００３４；２北京大学基础医学院，北京１０００８３）
教育与社会的关系
摘要 Ｅｌａｂｅｌａ是一种新型血管紧张素受体１相关受体蛋白的配体，与另一个配体ａｐｅｌｉｎ一样，参与胚胎心脏和血管发育以及很多心血管疾病的病生理过程，包括先兆子痫、高血压、肺动脉高压、冠心病和心力衰竭等。Ｅｌａｂｅｌａ可能通过调节液体稳态、舒张血管、增加心肌收缩力等机制发挥心血管保护作用，是一个潜在的新的心血管疾病靶点。 关键词 Ｅｌａｂｅｌａ；ＡＰＪ；心血管疾病
中图分类号 Ｒ５４１
心血管疾病是全球发病率和死亡率最高的疾病之一。在心血管疾病的病因学、病生理学、相关危险因素和等方面研究众多。人类心血管系统有很多生物活性肽，有些有保护作用，有些作用相反。近些年研究发现，Ａｐｅｌｉｎ／Ｅｌａｂｅｌａ 血管紧张素受体ＡＴ１相关受体蛋白（ｐｕｔａｔ ｉｖｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒＡＴ１／ａｐｅｌｉｎｐｅｐｔｉｄｅｊｅｊｕｎｕｍ，ＡＰＪ）系统对于胚胎发育以及成年哺乳动物心血管系统具有重要作用，可能参与了很多心血管疾病的病生理过程，是一个新的心血管疾病靶点［１］。
ＡＰＪ是１９９３年由Ｏ＇Ｄｏｗｄ等［２］研究发现的Ｇ蛋白偶联受体（Ｇｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＰＣＲ）家族的一员，在分布方式和氨基酸组成方面与血管紧张素ＩＩ的１型受体（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｔｙｐｅ１ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＴ１Ｒ）类似，但是并不能与血管紧张素ＩＩ结合。ＡＰＪ广泛表达于真核细胞、人类胚胎及成年组织，包括心脏、血管（特别是血管内皮）、肺、脂肪组织、胃肠道、中枢神经系统、乳腺和胎盘中。免疫组化研究显示，ＡＰＪ存在于血管内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞。
Ａｐｅｌｉｎ是１９９８年Ｔａｔｅｍｏｔｏ等［３］在牛胃提取物中发现的一种肽类激素，是ＡＰＪ的内源性配体，在心脏、大血管、冠状血管和内皮细胞中高表达，在心血管生理及稳态方面具有重要作用。很多研究表明ａｐｅｌｉｎ ＡＰＪ系统具有内皮依赖的血管舒张作用，正性肌力作用，ＮＯ依赖的利尿作用，血管紧张素ＩＩ拮抗作用，还能直接作用于平滑肌。
继Ａｐｅｌｉｎ被证实为ＡＰＪ的内源性配体之后，２０１３年末２０１４年初，Ｃｈｎｇ和Ｐａｕ
ｌｉ两个独立的团队相继发现了ＡＰＪ的另一种配体，分别命名为Ｅｌａｂｅｌａ（ＥＬＡ）和Ｔｏｄｄｌｅｒ［４，５］。本文综述了Ｅｌａｂｅｌａ的一般生物学特征及其与心血管疾病的关系。
一、Ｅｌａｂｅｌａ的一般生物学特征
Ｃｈｎｇ等［４］研究发现，斑马鱼ＥＬＡ基因定位于１号染体，有３个外显子。在胚胎发生过程中，ＥＬＡ表达于从中囊胚到受精后３天的全过程。人类ＥＬＡ定位于４号染体［４，５］，有３个外显子，产生一个非编码ＲＮＡ，ＡＫ０９２５７８。ＥＬＡ的ｍＲＮＡ包含一个保守的开放阅读区（ｏｐｅｎｒｅａｄｉｎｇｆｒａｍｅ，ＯＲＦ），编码一个５４个氨基酸的多肽。ＥＬＡ是一个高度保守的多肽，Ｎ末端是一个２２个氨基酸残基的信号序列，Ｃ末端最后１３个氨基酸残基在所有脊椎动物中几乎完全不变，是重要的功能结构域。ＥＬＡ高表达于未分化的人类胚胎干细胞（ｈｕｍａｎｅｍｂｒｙｏｎｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌ，ｈＥＳＣ），随着分化迅速下调。在ｈＥＳＣ的高尔基体检测到ＥＬＡ，提示ＥＬＡ是一种分泌性多肽。ＥＬＡ在高尔基体被剪切成一个可溶性成熟３２个氨基酸的多肽，相对分子量３８７２Ｄａ。其结构含有２个双精氨酸序列，可被弗林蛋白酶识别和切割成大小不等的多肽，根据氨基酸个数长短分别命名为：Ｅｌａｂｅｌａ ３２、Ｅｌａｂｅｌａ ２１和Ｅｌａｂｅｌａ １１［４，６］。
尽管ＥＬＡ与ａｐｅｌｉｎ都是ＡＰＪ的内源性配体，具有类似的生物学作用，但是Ｃｏｕｖｉｎｅ
ａｕ等［７］研究表明，二者的结构特点并不完全一样，与ＡＰＪ的结合方式也不相同，因此未来还需要更多的研究和比较，以确定二者对心血管系统的不同生理病理作用及相关机制。
二、Ｅｌａｂｅｌａ在心血管发育中的作用
（一）Ｅｌａｂｅｌａ与胚胎心脏发育 Ｃｈａｒｏ等（２００９）和Ｋａｎｇ等（２０１３）研究发现，ＡＰＪ敲除小鼠
国家自然科学基金（３２０７１１１３）资助课题
△通讯作者 ｔｉａｎｑｉｎｇｐｉｎｇ＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
会出现部分胚胎致命性缺陷，超过５０％会在孕期中死亡。存活下来的小鼠未来会出现心脏、血管结构和功能的异常，包括血管不成熟和心室壁异常等。提示ＡＰＪ对于胚胎心血管发育至关重要。Ｋａｓａｉ等（２００８）、Ｚｅｎｇ等（２００７）和Ｐａｓｋａｒａｄｅｖａｎ等（２０１２）研究表明，尽管ＡＰＪ敲除动物会出现致命的胚胎异常和心血管缺陷，但是ａｐｅｌｉｎ敲除动物并不出现严重的心脏缺陷。提示对于胚胎心血管发育起重要作用的是ＥＬＡ依赖的，并非ａｐｅｌｉｎ依赖的。ＥＬＡ敲除的精原细胞在原肠胚形成和内胚层分化过程中细胞移动受损［８，９］。内胚层分化对于引导心脏祖细胞进入心脏形成区域非常重要。ＥＬＡ通过激活ＡＰＪ促进内胚层分化及心肌前体
细胞迁移，从而调节胚胎心脏的发育［１］。ＥＬＡ在斑马鱼发育过程中通过促进中胚层和成血管细胞迁移参与胚胎形成。缺乏ＥＬＡ会导致斑马鱼胚胎心脏发育不完全或完全不发育，提示ＥＬＡ／ＡＰＪ途径对于斑马鱼中胚层分化和心脏的形态发生具有重要作用［１０］。Ｃｈｎｇ等［４］研究中ＥＬＡ杂合子的斑马鱼表型正常，而ＥＬＡ缺陷的斑马鱼表型为严重的心力衰竭，从心脏发育不全到心脏完全不发育。在ＥＬＡ基因缺陷斑马鱼胚胎中胚胎心脏标志物ｃｍ／ｃ１严重减少。另外，ＥＬＡ缺陷的胚胎仅有最低限度的循环血液，且过多的胚胎细胞聚集在中间细胞（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｃｅｌｌｍａｓｓ，ＩＣＭ）。
（二）Ｅｌａｂｅｌａ与胚胎血管发育 ＥＬＡ／ＡＰＪ系统对于胚胎血管发育也有重要作用［１］。Ｍｕｒｚａ等（２０１６）研究发现，ＥＬＡ敲除的精原细胞增强内皮细胞特异性分子（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｏｌｅｃｕｌｅ１，ＥＳＭ１）在胚胎的表达，导致血管生成缺陷。成血管细胞迁移对于脊椎动物胚胎时期大血管的形成非常重要，是心血管系统分化和成熟的基础。ＥＬＡ激活ＡＰＪ，引导成血管细胞的迁移。其机制是ＥＬＡ ＡＰＪ复合物通过激活Ｇａｉｌ和β 抑制剂蛋白２信号系统诱导受体内化。ＡＰＪ内化后抑制ｃＡＭＰ积聚，激活ＥＲＫ１／２磷酸化，抑制细胞内钙迁移，最终影响血管发育。ＥＬＡ是一个ｈＥＳＣ和人类胚胎的内源性分泌性生长因子，通过ＴＧＦ β途径促进血管生成［１１］。
小鼠ＥＬＡ敲除后，子代生成较少血管或无血管的卵黄囊，颅脑、心脏、体节处脉管数量减少，结构
紊乱，血管内皮标志物ＣＤ３１和Ｅｓｃｍ１表达下降［１２］。
冠状动脉是心脏供血来源，主要由静脉窦来源和心内膜来源的祖细胞迁移发育形成。静脉窦来源的祖细胞迁移发芽生成冠状动脉结构依赖于ＥＬＡ／ＡＰＪ信号。ＥＬＡ缺失时，静脉窦来源的冠状动脉数量减少或缺失，甚至出现严重畸形的胚胎［１３］。
三、Ｅｌａｂｅｌａ在心血管疾病中的作用和机制
（一）Ｅｌａｂｅｌａ在心血管系统中的生物学效应 ＥＬＡ／Ａｐｌｅｌｉｎ ＡＰＪ在心血管系统中发挥重要的生物学作用，除了参与心脏和血管的发育，还具有影响肌力、舒张血管、减轻心肌肥厚和纤维化、改善肺动脉高压、以及缓解心衰和心肌梗死等作用［１４］。
Ｅｌａｂｅｌａ与ａｐｅｌｉｎ尽管都是ＡＰＪ的配体，但是在心血管系统中的作用存在一定差异（表１）［１４］。
表１ Ｅｌａｂｅｌａ与ａｐｅｌｉｎ心血管系统作用比较作用共同点差异
内胚层分化和血管生成Ｅｌａｂｅｌａ突变或者ａｐｅｌｉｎ受体缺陷动物都表
现为心包积液、胚胎心脏发育不良、以及几
乎没有血液循环
Ｅｌａｂｅｌａ和ａｐｅｌｉｎ在不同阶段通过ＡＰＪ参与血管形成，Ｅｌａｂｅｌａ是触发者，而ａｐｅｌｉｎ作
用于较晚的阶段
戴尚安心脏保护作用通过增加收缩分数发挥正性肌力作用Ｅｌａｂｅｌａ和ａｐｅｌｉｎ通过不同的信号通路发挥心脏保护作用；Ｅｌａｂｅｌａ在纳摩尔水平即可增加心肌收缩力和扩张冠状动脉，比ａｐｅｌｉｎ更为高效；Ｅｌａｂｅｌａ可竞争ａｐｅｌｉｎ与ＡＰＪ的结合，显著增加ＥＲＫ１／２的磷酸化
舒张血管、降低血压拮抗ＲＡＳ系统Ａｐｅｌｉｎ通过上调ＡＣＥ２和降低ＡｎｇＩＩ表达发挥作用，而Ｅｌａｂｅｌａ通过不依赖ＰＫＣ的机制减少ＦｏｘＭ１的表达实现下调ＡＣＥ和拮抗ＡｎｇＩＩ的作用；Ａｐｅｌｉｎ可以通过ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｅＮＯＳ途径舒张血管，也可以直接作用于平滑肌，而Ｅｌａｂｅｌａ通过非ＮＯ依赖性，轻度内皮依赖的方式，减弱ＡｎｇＩＩ诱导的血管收缩作用，从而实现舒张冠脉的作用
除此以外，Ｅｌａｂｅｌａ和ａｐｅｌｉｎ在肺动脉高压和心衰、心肌梗死以及其他心血管系统的生理和病理生理方面可能存在一定作用，需要未来更多的研究加以明确。
（二）Ｅｌａｂｅｌａ与高血压 Ｍｕｒｚａ等（２０１６）首次在动物实验中发现，给ＳＤ（ＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ）大鼠颈静脉注射ＥＬＡ具有即刻降低血压的作用。Ｇｅｎｇ等［１５］发现静脉注射ＥＬＡ ２１显著降低自发性高血压（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｒａｔｓ，ＳＨＲ）大鼠的平均动脉压。Ｙａｎｇ等［１６］在他们的研究中得到了类似的结果，进一步证实了系统性血管扩张是产生降压作用的主要作用机制。Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ等［１７］在高盐饮食大鼠中研究了持续输注病毒介导的ＥＬＡ基因高表达的长期作用。经过三个月输注处理，与对照组相比，这些动物表现为高血压延迟出现，肾纤维化减少，后者是持续性高血压的重要病理改变。Ｈｏ等［１２］研究发
现ＥＬＡ基因敲除妊娠小鼠出现了先兆子痫样症状，包括血压升高和蛋白尿，输注ＥＬＡ后可改善上述症状。
除了动物实验中的研究结果，在临床研究中也有数据表明ＥＬＡ与高血压的相关性。Ｖｉｌｌｉｅ等和Ｐａｎａｉｔｅｓｃｕ等许多团队［１０，１８］都研究了ＥＬＡ与先兆子痫（高血压是重要表现之一）的关系。Ｐａｎａｉｔｅｓｃｕ等的研究发现，迟发性先兆子痫患者血浆ＥＬＡ水平比妊娠时间匹配的普通孕妇和早发性先兆子痫患者升高。迟发性先兆子痫与早发性先兆子痫相比，具有较低的血管阻力、较高的心输出量和较低的心血管并发症所致的死亡风险，提示ＥＬＡ可能是一种心血管保护机制。其作用机制推测有以下可能：（１）ＥＬＡ通过旁分泌作用于胚胎内皮细胞，促进血管形成
和足够的血流灌注；（２）进入母体循环，通过作用于母体内皮调节心肾功能或保证液体平衡；（３）通过参与调节滋养层细胞迁移和侵入参与胚胎形成。
尽管很多研究发现ＥＬＡ可能参与了先兆子痫的病生理过程，但是先兆子痫与原发性高血压发病机制并不相同。因此，有学者研究了ＥＬＡ在原发性高血压中的作用。Ｌｉ等［１９］比较了３１例新诊断的原发性高血压患者与健康对照组的ＥＬＡ水平，发现高血压患者ＥＬＡ水平显著下降，并且与收缩压和舒张压水平负相关，与血流介导的舒张功能（ｆｌｏｗ ｍｅｄｉａ ｔｅｄｄｉｌａｔｉｏｎ，ＦＭＤ）正相关，与肱 踝动脉脉搏波传导速度（ｂｒａｃｈｉａｌ ａｎｋｌｅｐｕｌｓｅｗａｖｅｖｅｌｏｃｉｔｙ，ｂａＰＷＶ）无显著相关性。ＦＭＤ反映内皮依赖的血管舒张功能，因此研究结果提示ＥＬＡ可能是高血压内皮损伤新的的生物标志物。但是因为该研究是病例对照研究，并不能反映ＥＬＡ与高血压之间的因果关系。
在机制方面，Ｍｕｒｚａ等（２０１６）的动物试验显示ＥＬＡ与ａｐｅｌｉｎ相比具有更显著的扩张血管作用。Ｗａｎｇ等（２０１５）的研究中ＥＬＡ在ＮＯ合成酶抑制剂处理后依然诱导出现血管扩张作用。以上研究提示，ＥＬＡ介导的血管舒张作用不依赖于ＮＯ。ＥＬＡ调节血管舒张的具体机制还有待进一步研究。
可溶性肾素原受体（Ｓｏｌｕｂｌｅ（ｐｒｏ）ｒｅｎｉｎｒｅｃｅｐ ｔｏｒ，ｓＰＲＲ）通过肾内
肾素 血管紧张素系统（ｒｅｎｉｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ，ＲＡＳ）调节钠离子和水平衡及在血压调节中起重要作用。Ｘｕ等［２０］研究发现，ＥＬＡ与ｓＰＲＲ在高血压中存在互相拮抗的作用。外源性给予高盐（ｈｉｇｈｓａｌｔ，ＨＳ）负荷的Ｄａｈｌ盐敏感（ｓａｌｔ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ，ＳＳ）大鼠１．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙＥＬＡ ３２可显著减低动脉压、收缩压、舒张压和蛋白尿，同时伴有尿ｓＰＲＲ，血管紧张素ＩＩ和肾素原／肾素降低。ＨＳ上调ＤａｈｌＳＳ大鼠肾髓质ｓＰＲＲ、肾素原和肾素的蛋白质表达，这一作用被外源性ＥＬＡ ３２显著降低，同时ＨＳ诱导的炎症因子（ＩＬ １β、ＩＬ ２、ＩＬ ６、ＩＬ １７Ａ、ＩＦＮ γ、ＶＣＡＭ １、ＩＣＡＭ １和ＭＣＰ １），纤维化标志物（ＴＧＦ β１、ＦＮ、Ｃｏｌ１Ａ１、ＰＡＩ １和ＴＩＭＰ １）和肾损伤标志物（ＮＧＡＬ、Ｋｉｍ １、蛋白尿等）的表达上调也被ＥＬＡ ３２显著拮抗。提示ＥＬＡ和肾内ＲＡＳ之间的相互作用可能在血压调节以及高血压肾损伤等方面发挥重大作用。
以上研究显示在外周ＥＬＡ可能通过扩张血管或拮抗肾内ＲＡＳ等机制发挥降低血压的作用。但是，在中枢神经系统，ＥＬＡ对血压的作用是相反的。ＥＬＡ在神经元中有表达［１５，２１］，Ｓａｎｔｏｓｏ等［２１］首次报道了ＥＬＡ的中枢作用，发现ＥＬＡ ２１侧脑室注射可刺激加压素释放。Ｇｅｎｇ等［１５］研究发现ＳＨＲ大鼠下丘脑室旁核注射ＥＬＡ ２１可激活肾交感神经，增加心率和平均动脉压，这一作用可被ＡＰＪ拮抗剂Ｆ１３Ａ拮抗，但是不能被ＡＴ１Ｒ拮抗剂洛沙坦拮抗，提示ＥＬＡ的中枢作用是不依赖ＲＡＳ的。以上研究推测，ＥＬＡ与ＡＰＪ结合，通过下丘脑室旁核
的ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号途径，刺激加压素的释放及交感系统激活，最终导致血压升高和心血管重塑［２２，２３］。
以上研究表明，ＥＬＡ在中枢神经系统和外周通过不同的作用机制发挥对血压不同的影响，具体机制和对人体的总体影响未来还需要更多更深入的研究。八脚怪下载
（三）ＥＬＡ与冠心病 心肌梗死（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎ ｆａｒｃｔｉｏｎ，ＭＩ）是冠心病中严重的临床情况，会显著增加死亡率。学者们对心肌梗死的病因学、病生理学、相关危险因素和等做了很多研究。生物肽或生物标志物在诊断和随访中起重要作用。
Ｐｅｒｊｅｓ等［２４］对大鼠的研究显示ＭＩ组与对照组相比，左心室标本中ＥＬＡ表达水平显著升高，ＡＰＪ受体表达轻度升高。Ｒａｋｈｈａｎ等［２５］在大鼠ＭＩ模型中发现，输注ＥＬＡ５μｇ／ｋｇ４天，ＣＫＭＢ、ＴｎＩ、氧化应激指标以及梗死的面积在ＥＬＡ输注组显著下降。有学者在细胞和组织学研究中发现，Ｆｃ ＥＬＡ ２１融合蛋白处理可以促进心肌细胞增殖，增加血管形成，减少梗死区域附近心肌纤维化和细胞凋亡［２６］。Ｙａｎｇ等［１６］通过导管将ＥＬＡ ３２注射进入大鼠冠状动脉，发现动脉压显著降低，提示ＥＬＡ具有舒张冠状动脉的作用。
在人类的临床研究方面，Ｄ ｎｍｅｚ等［２７］的研究
显示，急性前壁心梗和下壁心梗患者比对照组ＥＬＡ水平明显升高，前壁心梗组比下壁心梗组更高，但是差异没有统计学差异，原因可能与前壁心梗的受损心肌组织更多有关，在此研究中还发现ＥＬＡ、ＴＮＴ、ＮＴ ｐｒｏＢＮＰ之间存在相关关系。
（四）ＥＬＡ与心力衰竭 ＥＬＡ可拮抗血管紧张素ＩＩ诱导的心脏损伤与重塑，具有潜在的心衰保护作用［１］。给小鼠持续输注ＥＬＡ可以显著抑制压力负荷所致的心肌肥厚、纤维化和收缩力受损。给予ＥＬＡ减少心衰和纤维化相关基因的ｍＲＮＡ表达。在ＡＰＪ敲除小鼠中，ＥＬＡ的保护作用被减弱，提示ＥＬＡ通过激活成年心脏中的ＡＰＪ受体发挥心脏保护作用［２８］。
Ｄ ｎｍｅｚ等［２７］对ＳＴＥＭＩ患者的研究中发现急性前壁心梗和下壁心梗两组与对照组相比左室射血分数（ｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｅｊｅｃｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎ，ＬＶＥＦ）明显下降，并且ＥＬＡ水平与ＬＶＥＦ负相关。大小头
在机制方面，Ｙａｎｇ等［６］和Ｋｕｂａ等［２９］多个研究团队发现，在哺乳动物心脏中ＥＬＡ具有正性肌力作用。在离体大鼠心脏中，纳摩尔水平的ＥＬＡ通过促进ＥＲＫ１／２磷酸化增加心肌收缩力，舒张冠状动脉。小鼠持续注射ＥＬＡ显著抑制压力负荷所致的收缩力受损。ＥＬＡ与ＡＰＪ结合下调ＦＯＸＭ１，抑制ＡＣＥ表达，但是不影响ＡＣＥ２［２４］。在Ｓａｔｏ等［３０］研究发现，持续给小鼠输注血管紧张素ＩＩ导致血压升高，而同时输注血管紧张素ＩＩ和ＥＬＡ显著拮抗
血管紧张素ＩＩ所致的血压升高。同时抑制血管紧张素ＩＩ诱导的心肌肥厚、心肌纤维化、和纤维化相关基因的表达。ＥＬＡ ＡＰＪ系统通过抑制ＦＯＸＭ１和ＡＣＥ的表达以及血管紧张素ＩＩ信号系统实现心衰的心脏保护作用。心梗后心衰小鼠心脏标本中ＥＬＡ和ＡＰＪ受体的表达减少，并且与ＬＶＥＦ相关。ＥＬＡ增加心肌收缩力，伴随ＥＲＫ１／２、磷酸化的增加，抑制ＥＲＫ１／２显著降低ＥＬＡ诱导的心肌收缩力。ＭＩ大鼠持续输注Ｆｃ ＥＬＡ ２１融合蛋白可显著减轻血流动力学导致的心功能不全。因此，心梗后的成年心脏重塑诱导ＥＬＡ上调，通过ＥＲＫ１／２途径增加心肌收缩力［２６］。
Ｒａｋｈｓｈａｎ等［２５］在缺血再灌注损伤动物模型中的研究发现，外源性给予ＥＬＡ（５ｕｇ／ｋｇ／ｄａｙ）显著减小梗死面积，降低心肌酶水平，同时显著升高ＧＳＨ和ＳＯＤ活性，改善心梗后的心功能，提示ＥＬＡ还可能通过抗氧化应激途径改善心功能，对未来心梗后心功能不全提供新的靶点。
（五）ＥＬＡ与肺动脉高压 肺动脉高压的病理特点是肺动脉平滑肌细胞异常增殖导致的内皮损伤、外围血管改变和重塑［１］。在Ｙａｎｇ等的研究中，在野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型和肺动脉高压患者的心肺组织中ＥＬＡ基因和蛋白表达均下降。在肺动脉高压大鼠模型中，ＥＬＡ处理可显著降低右室收缩压，改善右室肥厚和肺血管重塑。提示ＥＬＡ可抑制肺动脉高压的形成，有可能成为肺动脉高压方案的新选择［１６］。
（六）ＥＬＡ与其他相关心血管疾病 ＥＬＡ ＡＰＪ还与其他心血管相关疾病有关［１］。在败血症诱导的致命的心功能不全中，ＥＬＡ和ａｐｅｌｉｎ １３输注（３９μｇ／ｋｇ／ｈ和１５μｇ／ｋｇ／ｈ）可改善心功能和生存率，ＥＬＡ比ａｐｅｌｉｎ １３更能改善液体稳态和促进血流动力学的恢复，可能是因为全长的ＥＬＡ可调节加压素的释放［２６］。
（七）ＥＬＡ与心血管疾病的 由于近些年来众多研究提示ＥＬＡ ＡＰＪ系统的心血管保护作用，有学者设计合成ＥＬＡ或ＥＬＡ的片段，研究其在心血管疾病方面的效果和应用前景。融合蛋白Ｆｃ ＥＬＡ ２１在动物试验中显示的减少心梗后细胞凋亡和心肌纤维化等有益作用，提示该融合蛋白可能用于心衰患者的［２６］。ＥＬＡ或ＥＬＡ（１９ ３２）与ＡＰＪ结合后引起受体内化，进而发挥降低血压和增加心肌收缩力的作用，提示抑制ＡＰＪ受体的内化可能是高血压和心衰的一个新的靶点（Ｍｕｒｚａ等．２０１６）。
四、结语
Ｅｌａｂｅｌａ是新型ＡＰＪ受体的内源性配体，与ＡＰＪ另一个配体ａｐｅｌｉｎ一样，参与心血管系统的发育和很多心血管疾病的病生理过程。ＥＬＡ／ａｐｅｌｉｎ可能通过舒张血管、增加心肌收缩力等发挥对于高血压、先兆子痫、肺动脉高压、心肌梗死和心衰等的保护作用，ＥＬＡ／ａｐｅｌｉｎ ＡＰＪ系统可能是新的心血管疾病靶点。但是ｅｌａｂｅｌａ和ａｐｅｌｉｎ作用机制和
位点存在差异，未来还需要更多的在体试验、离体试验和大规模临床研究加以详细阐述，明确两种配体发挥作用的异同之处，将有助于针对不同靶点、不同途径发挥心血管保护作用的手段的研发。
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１１ ＨｏＬ，ＴａｎＳＹ，ＷｅｅＳ，ｅｔａｌ．ＥＬＡＢＥＬＡｉｓａｎｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｔｈａｔｓｕｓｔａｉｎｓｈＥＳＣｓｅｌｆ ｒｅｎｅｗａｌｖｉａｔｈｅＰＩ３Ｋ／ＡＫＴｐａｔｈｗａｙ．ＣｅｌｌＳｔｅｍＣｅｌｌ，２０１５，１７ ４３５～４４７．
１２ ＨｏＬ，ｖａｎＤｉｊｋＭ，ＣｈｙｅＳＴＪ，ｅｔａｌ．ＥＬＡＢＥＬＡｄｅｆｉｃｉｅｎ
ｃｙｐｒｏｍｏｔｅｓｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｉｎｍｉｃｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１７，３５７ ７０７～７１３．
１３ ＨｅｌｋｅｒＣＳ，ＳｃｈｕｅｒｍａｎｎＡ，ＰｏｌｌｍａｎｎＣ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｈｏｒｍｏ ｎａｌｐｅｐｔｉｄｅＥｌａｂｅｌａｇｕｉｄｅｓａｎｇｉｏｂｌａｓｔｓｔｏｔｈｅｍｉｄｌｉｎｅｄｕｒｉｎｇｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｅｌｉｆｅ，２０１５，４ ｅ０６７２６～ｅ０６７３８．
１４ ＺｈａｎｇＹ，ＷａｎｇＹ，ＬｏｕＹ，ｅｔａｌ．Ｅｌａｂｅｌａ，ａｎｅｗｌｙｄｉｓｃｏｖ ｅｒｅｄＡＰＪｌｉｇａｎｄ：ＳｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｗｉｔｈＡｐｅｌｉｎ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２０１８，１０９ ２３～３２．
１５ ＧｅｎｇＺ，ＹｅＣ，ＴｏｎｇＹ，ｅｔａｌ．ＥｘａｃｅｒｂａｔｅｄｐｒｅｓｓｏｒａｎｄｓｙｍｐａｔｈｏｅｘｃｉｔａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｅｎｔｒａｌＥｌａｂｅｌａｉｎｓｐｏｎｔａｎｅ ｏｕｓｌｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｒａｔｓ．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＨｅａｒｔＣｉｒｃＰｈｙｓｉｏｌ，２０２０，３１８ Ｈ１２４～Ｈ１３４．
１６ ＹａｎｇＰ，ＲｅａｄＣ，ＫｕｃＲＥ，ｅｔａｌ．Ｅｌａｂｅｌａ／ＴｏｄｄｌｅｒｉｓａｎｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓａｇｏｎｉｓｔｏｆｔｈｅａｐｅｌｉｎＡＰＪｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｔｈ
ｅａｄｕｌｔｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｓｙｓｔｅｍ，ａｎｄｅｘｏｇｅｎｏｕｓａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐｅｐｔｉｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｓｆｏｒｔｈｅｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｔｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１７，１３５ １１６０～１１７３．１７ ＳｃｈｒｅｉｂｅｒＣＡ，ＨｏｌｄｉｔｃｈＳＪ，ＧｅｎｅｒｏｕｓＡ，ｅｔａｌ．ＳｕｓｔａｉｎｅｄＥＬＡＢＥＬＡｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｈｉｇｈ ｓａｌｔｄｉｅｔ ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎ ｓｉｖｅｒａｔｓ．ＣｕｒｒＧｅｎｅＴｈｅｒ，２０１７，１６ ３４９～３６０．
１８ ＶｉｌｌｉｅＰ，ＬｅｆｅｖｒｅＧ，ＡｒｒｅｓｔｉｅｒＲ，ｅｔａｌ．ＥＬＡＢＥＬＡｃｏｎｃｅｎ ｔｒａｔｉｏｎｉｓｎｏｔｄｅｃｒｅａｓｅｄｉｎｍａｔｅｒｎａｌｐｌａｓｍａｂｅｆｏｒｅｔｈｅｏｎｓｅｔｏｆｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ．ＡｍＪＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ，２０１９，２２０ ２８４～２８５．
１９ ＬｉＹ，ＹａｎｇＸ，ＯｕｙａｎｇＳ，ｅｔａｌ．ＤｅｃｌｉｎｅｄｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇＥｌａ ｂｅｌａｌｅｖｅｌｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｅｓｓｅｎｔｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｉｔｓａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｉｍｐａｉｒｅｄｖａｓｃｕｌａｒｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ａｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｓｔｕｄｙ．ＣｌｉｎＥｘｐＨｙｐｅｒｔｅｎｓ，２０
２０，４２ ２３９～２４３．
２０ ＸｕＣ，ＷａｎｇＦ，ＣｈｅｎＹ，ｅｔａｌ．ＥＬＡＢＥＬＡａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓｉｎ ｔｒａｒｅｎａｌｒｅｎｉｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍｔｏｌｏｗｅｒｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｒｅｎａｌｉｎｊｕｒｙ．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＲｅｎａｌＰｈｙｓ ｉｏｌ，２０２０，３１８ Ｆ１１２２～Ｆ１１３５．
２１ ＳａｎｔｏｓｏＰ，ＭａｅｊｉｍａＹ，ＫｕｍａｍｏｔｏＫ，ｅｔａｌ．ＣｅｎｔｒａｌａｃｔｉｏｎｏｆＥＬＡＢＥＬＡｒｅｄｕｃｅｓｆｏｏｄｉｎｔａｋｅａｎｄａｃｔｉｖａｔｅｓａｒｇｉｎｉｎｅｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎａｎｄｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｎｅｕｒｏｎｓｉｎｔｈｅｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｎｕｃｌｅｕｓ．Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，２０１５，２６ ８２０～８２６．
２２ ＺｈａｎｇＹ，ＷａｎｇＹ，ＬｕｏＭ，ｅｔａｌ．Ｅｌａｂｅｌａｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｐｏｄｏｃｙｔｅｉｎｊｕｒｙｉｎｍｉｃｅｗｉｔｈｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄｄｉａｂｅｔｅｓｂｙａｓｓｏｃｉａｔｉｎｇｗｉｔｈｔｈｅＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙ．Ｐｅｐ ｔｉｄｅｓ，２０１９，１１４ ２９～３７．
２３ ＸｕＣ．ＴｈｅＥｌａｂｅｌａｉｎｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌ
ａｒｄｉｓ ｅａｓｅ，ｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ：ａｎｕｐｄａｔｅ．ＪＨｙ ｐｅｒｔｅｎｓ，２０２１，３９ １２～２２．
２４ Ｐｅｒｊéｓ?，Ｋｉｌｐｉ Ｔ，ＵｌｖｉｌａＪ，ｅｔａｌ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａｐｅｌａ，ａｎｏｖｅｌｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｌｉｇａｎｄｏｆａｐｅｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｉｎｔｈｅａｄｕｌｔｈｅａｒｔ．ＢａｓｉｃＲｅｓＣａｒｄｉｏｌ，２０１６，１１１ ２～１３．
空气干燥２５ ＲａｋｈｓｈａｎＫ，ＡｚｉｚｉＹ，ＮａｄｅｒｉＮ，ｅｔａｌ．ＥＬＡＢＥＬＡ（ＥＬＡ）ｐｅｐｔｉｄｅｅｘｅｒｔｓｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｇａｉｎｓｔｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｔｈｅｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｈｅａｒｔｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＩｎｔＪＰｅｐｔＲｅｓＴｈｅｒ，２０１９，２５ ６１３～６２１．
２６ ＣｈａｇｎｏｎＦ，ＣｏｑｕｅｒｅｌＤ，ＳａｌｖａｉｌＤ，ｅｔａｌ．Ａｐｅｌｉｎｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｄｏｂｕｔａｍｉｎｅｅｘｅｒｔｓｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｎｄｅｘｔｅｎｄｓｓｕｒｖｉｖ ａｌｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄｍｙｏｃａｒｄｉａｌｄｙｓｆｕｎｃ ｔｉｏｎ．ＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２０１７，４５ ｅ３９１～ｅ３９８．
２７ Ｄ ｎｍｅｚＹ，ＡｃｅｌｅＡ．ＩｎｃｒｅａｓｅｄＥｌａｂｅｌａｌｅｖｅｌｓｉｎｔｈｅａｃｕｔｅＳＴｓｅｇｍｅｎｔｅｌｅｖａｔｉｏｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｅｄｉ ｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），２０１９，９８ ｅ１７６４５～ｅ１７６４８．
２８ ＳａｔｏＴ，ＳａｔｏＣ，ＫａｄｏｗａｋｉＡ，ｅｔａｌ．ＥＬＡＢＥＬＡ ＡＰＪａｘｉｓｐｒｏｔｅｃｔｓｆｒｏｍｐｒｅｓｓｕｒｅｏｖｅｒｌｏａｄｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅａｎｄａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩ ｉｎｄｕｃｅｄｃａｒｄｉａｃｄａｍａｇｅ．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓ，２０１７，１１３
７６０～７６９．
２９ ＫｕｂａＫ，ＳａｔｏＴ，ＩｍａｉＹ，ｅｔａｌ．ＡｐｅｌｉｎａｎｄＥｌａｂｅｌａ／Ｔｏｄｄ ｌｅｒ；ｄｏｕｂｌｅｌｉｇａｎｄｓｆｏｒＡＰＪ／Ａｐｅｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｅａｒｔｄｅｖｅｌ ｏｐｍｅｎｔ，ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２０１９，１１１
６２～７０．
３０ ＳａｔｏＴ，ＷａｔａｎａｂｅＨ，ＹａｍａｇｕｃｈｉＴ，ｅｔａｌ．ＥＬＡＢＥＬＡ，ａｎｏｖｅｌＡＰＪｌｉｇａｎｄ，ｉｎｈｉｂｉｔｓｐｒｅｓｓｕｒｅｏｖｅｒｌｏａｄ ａｎｄａｎｇｉｏｔｅｎ ｓｉｎＩＩ ｉｎｄｕｃｅｄｃａｒｄｉａｃｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ．ＪＣａｒｄＦａｉｌ，２０１７，２３
ｓ５６．
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