・短篇论著・八种中药单体对产超广谱β唱内酰胺酶大肠埃希菌 尉景娟 李惠芬 苏建荣
【摘要】 目的 了解产超广谱β唱内酰胺酶（ＥＳＢＬｓ）大肠埃希菌和耐甲氧西林金黄葡萄球菌（ＭＲＳＡ）对临床常用抗生素的耐药情况。研究丹参素等８种中药单体对耐药菌的抑菌活性，为中药耐药菌引起的感染提供依据。方法 应用纸片筛选法和酶抑制剂增强纸片确认法检测大肠埃希菌中产ＥＳＢＬｓ菌株，头孢西丁纸片法检测ＭＲＳＡ，各株细菌由ＶＩＴＥＫ２唱ＣＯＭ唱
ＰＡＣＴ药敏分析系统进行药敏分析。采用琼脂稀释法测定８种中药单体对耐药菌株的体外最低抑菌浓度（ＭＩＣ），并以对标准菌株和敏感菌株的ＭＩＣ作为对照。结果 ８种中药单体中抑菌活性最强的是丹参素和丹参酮ⅡＡ（对大肠埃希菌ＭＩＣ０畅０４０～０畅１９７ｍｇ／ｍｌ，对金黄葡萄球菌ＭＩＣ０畅０１０～０畅０２３ｍｇ／ｍｌ），其次是重楼皂苷、大黄蒽醌、黄芩黄酮和败酱草皂苷（对大肠埃希菌ＭＩＣ２畅５００～１０畅９１８ｍｇ／ｍｌ，对金黄葡萄球菌ＭＩＣ１畅２５０～５畅８８８ｍｇ／ｍｌ），相对较弱的是白头翁皂苷、大血藤鞣质（对大肠埃希菌ＭＩＣ３０畅０００～２１７畅７９６ｍｇ／ｍｌ，对金黄葡萄球菌ＭＩＣ１０畅０００～１８畅３２９ｍｇ／ｍｌ）。８种中药单体对ＡＴＣＣ２５９２２、产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌和不产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌的抑菌活
性差异无统计学意义（Ｐ＞０畅０５），对ＡＴＣＣ２５９２３、ＭＲＳＡ和甲氧西林敏感金黄葡萄球菌（ＭＳＳＡ）的抑菌活性差异无统计学意义（Ｐ＞０畅０５）。结论 丹参素和丹参酮ⅡＡ对大肠埃希菌和金黄葡萄球菌的敏感菌株及耐药菌株均具有较强的抑菌作用，重楼皂苷、大黄蒽醌、黄芩黄酮和败酱草皂苷具有一定的抑菌作用，白头翁皂苷、大血藤鞣质的抑菌作用较弱。
【关键词】 中草药； 微生物敏感性试验； β内酰胺酶类； 大肠杆菌； 葡萄球菌，金黄
随着抗生素的广泛使用，越来越多的细菌对常用抗生素产生耐药，且耐药程度日益严重。产超广谱β唱内酰胺酶（ｅｘｔｅｎｄｅｄ唱ｓｐｅｃｔｒｕｍβ唱ｌａｃｔａｍａｓｅｓ，ＥＳＢＬｓ）大肠埃希菌对多种抗生素耐药［１］，致病力强且效果差，其预防与已经成为临床医师需要面对的重要问题。自１９６１年首次发现耐甲氧西林金黄葡萄球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ唱ｒｅｓｉｓｔａｎｔＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ，ＭＲ唱ＳＡ）以来［２］，ＭＲＳＡ的分离率逐年增加，已经成为医院感染重要的革兰阳性菌，多重耐药现象严重，部分地区已经出现对万古霉素耐药、中介耐药以及异质性耐药的ＭＲＳＡ［３］。因此，研究开发其他抗耐药菌的有效药物势在必行。从天然植物中提取抗菌成分是当前国内中医药现代化的重要组成部分，在国外也是基础临床医学研究的一个热点。中药等天然产物中存在着广泛的生物活性物质。大量的流行病学调查证实，许多中药在抑菌方面有着十分重要的作用，这些清热解毒的天然植物有望成为抗菌药物的重要资源，有广阔的开发前景和应用价值。本文选取了８种有抗菌作用的中药单体及提取物进行抑菌实验，为临 床应用中药耐药菌株引起的感染提供理论依据。
一、资料与方法
梯度１畅药品与试剂：丹参素、丹参酮ⅡＡ、重楼皂苷Ａ、大黄蒽醌、黄芩黄酮、白头翁皂苷、败酱草皂苷、大血藤鞣质均由天津医科大学药学院仪器分析教研室提供，这８种中药单体均为中药药材（购自天津中药饮片厂）经过提取后的提取液，用冻干机干燥后－２０℃冷藏，其中丹参酮ⅡＡ和黄芩黄酮为脂溶性，经旋蒸后除尽乙醇，再以生理盐水溶解，其他６种中药单体均为水溶性，直接以生理盐水稀释。头孢噻肟、头孢他啶、氨曲南、阿莫西林／克拉维酸、万古霉素、头孢西丁药敏纸片为英国ＯＸＩＯＤ公司产品。ＶＩＴＥＫ唱ＣＯＭＰＡＣＴ２型全自动细菌分析系统为法国生物唱梅里埃公司提供。
２畅菌株来源：大肠埃希菌ＡＴＣＣ２５９２２，肺炎克雷伯菌ＡＴＣＣ７００６０３，金黄葡萄球菌ＡＴＣＣ２５９２３，大肠埃希菌临床分离株４８１株，金黄葡萄球菌临床分离株４８７株，均由首都医科大学附属北京友谊医院检验科提供。
３畅药敏试验：产ＥＳＢＬｓ菌株的检测采用ＣＬＳＩ２００９版［４］推荐的纸片筛选法和酶抑制剂增强纸片确认法，大肠埃希菌ＡＴＣＣ２５９２２和肺炎克雷伯菌ＡＴＣＣ７００６０３分别作为药敏阴性和阳性质控菌株。ＭＲＳＡ的检测采用ＣＬＳＩ２００９版推荐的头孢西丁纸片法，金黄
葡萄球菌ＡＴＣＣ２５９２３作为药敏质控菌株。各株细菌由ＶＩＴＥＫ２唱ＣＯＭＰＡＣＴ药敏分析系统进行药敏分析。
４畅琼脂稀释法［５］：将保存于斜面培养基上的菌种接种于ＭＨ肉汤培养基中，３７℃培养４～６ｈ后取出，将菌液稀释备用。ＭＨ琼脂温度在５０℃左右时，在１３畅５ｍｌ琼脂中加入１畅５ｍｌ一定浓度中药单体液［琼脂内药物浓度为：中药单体重量（ｍｇ）／培养基体积（１５ｍｌ）］，混匀后倾入直径９０ｍｍ的平皿中。用复制接种器，将配制好浓度的细菌点种在含不同浓度中药单体的琼脂平板上，每种菌液在每个平皿的接种量为１０４ｃｆｕ／ｍｌ。以不加中药的琼脂平板为对照。３５℃孵育１８～２０ｈ后，与对照相比完全抑制细菌生长的最低药物浓度为被检菌的最低抑菌浓度（ＭＩＣ）。分别检测８种中药提取成分对产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌、不ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１１．０２．０５５
作者单位：１０００５０ 首都医科大学附属北京友谊医院检验科（尉景娟、苏建荣）；天津医科大学药学院（李惠芬）
通讯作者：尉景娟，Ｅｍａｉｌ：ｗｅｉｊｊ１０＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ
产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌、ＭＲＳＡ、甲氧西林敏感金黄葡萄球菌（ＭＳＳＡ）、标准菌株ＡＴＣＣ２５９２２和ＡＴＣＣ２５９２３对的ＭＩＣ值。
５畅统计学分析：所有数据用ＳＰＳＳ１１畅５软件进行统计分析，组间比较采用ｔ检验，Ｐ＜０畅０５为差异有统计学意义。
二、结果
１畅细菌的耐药率：在４８１株大肠埃希菌中检出产ＥＳＢＬｓ菌株为１７７株（３６畅８０％），不产ＥＳＢＬｓ菌株为３０４株（６３畅２０％）；４８７株金黄葡萄球菌中检出ＭＲＳＡ１０７株（２１畅９７％），ＭＳＳＡ３８０株（７８畅０３％）。产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌除了对亚胺培南（耐药率０）、厄他培南（耐药率３畅５９％）、哌拉西林／他唑巴坦（耐药率６畅１１％）和头孢哌酮／舒巴坦（耐药率２２畅３０％）耐药率较低外，对其他青霉素类、头孢菌素、氨基糖苷类及喹诺酮类抗菌药物的耐药率达７１畅４３％以上。不产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌除了对头孢唑啉（耐药率１００畅００％）耐药率较高外，对其他常用抗生素都表现出较高的敏感率，敏感率均在５９畅５４％以上。ＭＲＳＡ对β唱内酰胺类、克林霉素、庆大霉素、左氧氟沙星和红霉素等抗菌药物的耐药率都在８０畅００％以上，没有发现对万古霉素、呋喃妥因和拉宁耐药或中介的临床分离株。ＭＳＳＡ对革兰阳性菌常用药物均表现出较高的敏感率，敏感率均在６８畅４２％以上。
２畅中药单体的抑菌活性：８种中药单体对细菌标准菌株、耐药菌株及敏感株均表现出一定的抑菌活性，且抑菌活性差异无显著性。对ＡＴＣＣ２５９２２和大肠埃希菌抑菌活性最强的是丹参素和丹参
酮ⅡＡ（ＭＩＣ０畅０４０～０畅１９７ｍｇ／ｍｌ），其次是重楼皂苷、大黄蒽醌、黄芩黄酮和败酱草皂苷（ＭＩＣ２畅５００～１０畅９１８ｍｇ／ｍｌ），相对较弱的是白头翁皂苷、大血藤鞣质（ＭＩＣ３０畅０００～２１７畅７９６ｍｇ／ｍｌ），８种中药单体对ＡＴＣＣ２５９２２、产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌和不产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌的抑菌活性差异无统计学意义（Ｐ＞０畅０５）。对ＡＴＣＣ２５９２３和金黄葡萄球菌的抑菌活性最强的是丹参素和丹参酮ⅡＡ（ＭＩＣ０畅０１０～０畅０２３ｍｇ／ｍｌ），其次是重楼皂苷、大黄蒽醌、黄芩黄酮和败酱草皂苷（ＭＩＣ１畅２５０～５畅８８８ｍｇ／ｍｌ），相对较弱的是白头翁皂苷、大血藤鞣质（ＭＩＣ１０畅０００～１８畅３２９ｍｇ／ｍｌ），８种中药单体对ＡＴＣＣ２５９２３、ＭＲＳＡ和ＭＳＳＡ的抑菌活性差异无统计学意义（Ｐ＞０畅０５）。８种中药单体对细菌的ＭＩＣ值见表１。
表１ ８种中药单体对细菌的ＭＩＣ值
中药单体ＡＴＣＣ２５９２２
（ｍｇ／ｍｌ）
大肠埃希菌（ｍｇ／ｍｌ，珋ｘ±ｓ）
产ＥＳＢＬｓ不产ＥＳＢＬｓs11306
ＡＴＣＣ２５９２３
（ｍｇ／ｍｌ）
金黄葡萄球菌（ｍｇ／ｍｌ，珋ｘ±ｓ）
ＭＲＳＡＭＳＳＡ
丹参素０畅０４００畅０４８±０畅０４５０畅０４９±０畅０５３０畅０１００畅０１１±０畅０１００畅０１０±０畅００９丹参酮ⅡＡ０畅１６２０畅１７６±０畅１６４０畅１９７±０畅２１３０畅０２００畅０２３±０畅０２１０畅０２０±０畅０１８重楼皂苷２畅５００２畅７２２±２畅５２８２畅８６６±３畅１４２１畅２５０１畅５１６±１畅４１８１畅２８２±１畅２０３大黄蒽醌５畅０００５畅４４５±５畅０５７５畅６５８±６畅２１９１畅２５０１畅３５８±１畅２８４１畅２４９±１畅１８１黄芩黄酮１０畅０００１０畅８８９±１０畅１１４１０畅５０９±９畅７７４５畅０００５畅８８８±５畅６９０５畅３５２±５畅２１７
败酱草皂苷１０畅０００１０畅９１８±１０畅３８９１０畅７０７±９畅９７１１畅２５０１畅６１５±１畅６０３１畅３３８±１畅３０４
白头翁皂苷３０畅０００３２畅７５４±３１畅１６７３１畅５２９±２９畅３２２１５畅０００１８
畅３２９±１７畅４９８１６畅７１７±１６畅３６９
大血藤鞣质２００畅０００２１７畅７９６±２０２畅２８８２１０畅１９７±１９５畅４８０１０畅０００１２畅２１９±１１畅６６５１１畅１４４±１０畅９１３
三、讨论
随着大量新的抗生素药物开发和临床应用，大肠埃希菌和金黄葡萄球菌，尤其是产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌和ＭＲＳＡ感染的发生率逐年上升［６唱７］。产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌和ＭＲＳＡ对临床上常用的多种抗菌药物耐药，所致感染呈散发或暴发流行，困难且病死率高。由于这两种细菌分布广且耐药现象严重，容易暴发流行，给临床以及医院感染的控制带来困难。
本实验从临床标本中筛选出１７７株产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌，对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类及喹诺酮类抗生素均表现出极高的耐药率，呈多重耐药；对亚胺培南、厄他培南、哌拉西林／他唑巴坦及头孢哌酮／舒巴坦敏感，提示碳青霉烯类和含β唱内酰胺酶抑制剂的抗生素是目前产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌感染的较理想药物。不产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌除了对头孢唑啉耐药率较高外，对其他常用抗生素都表现出较高的敏感率，临床可选择的药物较多。１０７株ＭＲＳＡ对万古霉素、呋喃妥因和拉宁还未产生耐药菌株，这３种药物可作为临床ＭＲＳＡ感染的首选药物。ＭＳＳＡ对革兰阳性菌常用药物均表现出较高的敏感率。
有证据表明，不恰当的抗菌是产ＥＳＢＬｓ细菌和ＭＲＳＡ出现的独立因素［８唱１０］。通过对产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌和ＭＲＳＡ的检出率及耐药性进行分析，发现耐药菌呈多重耐药，并且一些西药存在较大的副作用、价格昂贵，使很多西药的使用受到限制，在这种情况下，寻并研制对耐药菌具有抗菌作用的中药具有重大意义。
连云港桥头堡丹参、重楼、大黄、黄芩、败酱草、白头翁和大血藤都具有清热解毒，消肿化瘀的功效，在很多复方制剂中都起到消炎抑菌作用［１１唱１５］。这些中药都有非常好的抗菌作用，且价格低廉、副作用小、不易产生耐药性。本实验中选取的８种具有抗菌作用的中药单体，体外对产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌、不产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌、ＭＲＳＡ和ＭＳＳＡ具有不同程度的抑制作用，其中抑菌能力最强的是丹参素和丹参酮ⅡＡ，其次是重楼皂苷、大黄蒽醌、黄芩黄酮和败酱草皂苷，相对抑菌活性较弱的是白头翁皂苷和大血藤鞣质。８种中药单体对ＡＴＣＣ２５９２２、产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌和不产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌的抑菌活性差异无统计学意义（Ｐ＞
０畅０５），对ＡＴＣＣ２５９２３、ＭＲＳＡ和ＭＳＳＡ的抑菌活性差异无统计学意义（Ｐ＞０畅０５）。说明中药单体的抑菌机制与化学抗菌药物不同，且不受细菌耐药质粒及耐药基因的影响。因此，可利用抗菌中药解决产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌和ＭＲＳＡ的耐药问题，研发有效的中药复方制剂，为中药产ＥＳＢＬｓ大肠埃希菌和ＭＲＳＡ感染提供理论依据。
参 考 文 献
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［１０］ ＢｈａｔｔａｃｈａｒｊｅｅＡ，ＳｅｎＭＲ，ＰｒａｋａｓｈＰ，ｅｔａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｅｘｔｅｎｄｅｄｓｐｅｃｔｒｕｍｂｅｔａｌａｃｔａｍａｓｅｐｒｏｄｕｃｅｒｓｉｎｎｅｏｎａｔａｌｓｅｐｔｉｃａｅｍｉｃｃａｓｅｓａｔａｔｅｒｔｉａｒｙｒｅｆｅｒｒａｌｈｏｓｐｉｔａｌ．ＩｎｄｉａｎＪＭｅｄＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００８，２６（４）：３５６唱３６０．
［１１］ 周静，李惠芬，王洪志，等．丹参水溶性成分与脂溶性成分抑菌作用的考察．时珍国医国药，２００８，１９（９）：２１３０唱２１３１．
［１２］ 武珊珊，高文远，段宏泉，等．重楼化学成分和药理作用研究进展．中草药，２００４，３５（３）：３４４唱３４７．
［１３］ 田应彪，陈泽慧，杨名慧，等．１６种中药水煎液对ＭＲＳＡ和ＭＳＳＡ体外抑菌试验观察．中国医院药学杂志，２００９，２９（１１）：８９７唱８９９．
［１４］ 王小丽，钟有添，马廉兰．黄连等６种中药对都柏林念珠菌抗菌活性的比较研究．时珍国医国药，２００８，１９（９）：２２１２唱２２１３．
［１５］ 李建辉，李钧敏，金则新．中药复方红藤汤次生代谢产物含量及抑菌活性研究．浙江大学学报：医学版，２００８，３７（３）：２６１唱２６６．
新年献词事件
（收稿日期：２０１０唱０８唱１０）
台海中线（本文编辑：戚红丹）
尉景娟，李惠芬，苏建荣．八种中药单体对产超广谱β唱内酰胺酶大肠埃希菌和耐甲氧西林金黄葡萄球菌的体外抑菌活性研究［Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：电子版，２０１１，５（２）：５４０唱５４２．
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