•4234 •现代生物医学进展biomed-cnjoumals Progress in Modern Biomedicine V〇L20 N0^2 NOV2020
doi: 10.13241/j k i.p m b.2020.22.007
贺文芳周磊△孟倩康蓓佩杨玉琪刘家云郝晓柯徐修礼
(空军军医大学西京医院检验科全军临床检验医学研究所陕西西安710032)
摘要目的：了解医院肺炎克雷伯菌的耐药及分子流行特点，分析其基因同源性，为医院感染控制提供实验室依据。方法：收集 2017年10月-2018年12月医院分离的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌和碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌，用梅里埃VITEK 2 Compact 全自动微生物分析系统进行细菌鉴定和药敏分析,K-B 法药敏予以补充；采用赛沛 Xpert® Carba-R 试剂盒检测耐碳青霉烯 类肺炎克雷伯菌碳青霉烯耐药基因；采用多位点序列分析技术检测菌株7个管家基因型别及其S T型别，使用eBUR ST软件对 S T数据进行亲缘性关系分析结果：共分离到63株耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌和21丨株碳青霉缔类敏感肺炎克雷伯菌（随机选 取30株作研究）；耐药组对青霉素类、大环内酯类、头孢菌素类、4诺酮类、含酶抑制剂类、四环 素类耐药率显著高于敏感组;63株 耐药株中，％.83%(61/63)产K PC酶,1.59%(1/63)产K PC酶和N D M酶,1.59%(1/63)未检测到5种碳青霉烯酶基因；耐碳青霉晞 类组获得8 个 ST 型别，包括 ST11 (54/63,85.71%)、ST15 (2/63,3.17%)、ST392 (2/63,3.17%)、ST45 (1/63,1.59%)、ST147 (1/63,1.59%),ST659( 1/63,1.59%)、ST3228( 1/63,1.59%)、STrl( 1/63,1.59%).,STrl 为新发现型别，属于克隆复合体11 ;30 株破 青霉烯敏感组获得25 个 ST 型别，包括 ST35(3/30,10.00%),ST659(3/30,10.00%),ST147(2/30,6.67%),ST485、ST34、ST395、ST370、ST2388、ST893、ST11、ST2176、ST221、ST86、ST380、ST65、ST920、ST268、ST25、ST2154、ST2229 以及 5 个新ST 型别(ST sl,STs2，STs3,STs4,STs5)各1株，分别占3.33%，两组比较，耐药组S T型别集中而敏感组离散，差异明显结论：医院耐碳青霉 烯肺炎克雷伯菌具有基因同源相关性，并呈现水平传播的趋势
关键词：肺炎克雷伯菌；耐碳青霉烯类肠杆菌；多位点序列分型；医院感染
中图分类号：R446.5;R563 文献标识码：A文章编号：1673-6273(2020)22-4234-05
Study on Klebsiella Pneumoniae Resistance and Molecular Epidemiological
Characteristics in Hospital*
口腔蝇蛆病
HE Wen-fang, ZH O U Lef', MENG Qian, K AN G Bei-pei, YANG Yu-qi, LIU Jia-yun. H AOXiao-ke, X U X iu-li (Department o f C linical Laboratory & Research Institute o f C linical Laboratory Medicine ofPLA, Xijing Hospital, Fourth Military
Medical University, Xi'an, Shaanxi, 710032, China)
ABSTRACT Objective: To understand the molecular epidemic characteristics o f Klebsiella pneumoniae in hospitals and analyze their genetic homology correlation to provide laboratory basis for nosocomial infection control. Methods: Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae and Carbapenem-sensitive Klebsiella pneumoniae isolated from October 2017 to December 2018 were collected. Meriere VITEK 2 Compact full-automatic microbial analysis system was used for bacterial identification and drug sensitivity analysis, supplemented by K-B method; and Cyper Xpert® Carba-R kit was used to detect carbapenem-resistant genes; Seven-housekeeper genotypes and ST strains of the strains were analyzed using multi-site sequence analysis technology, and the etiological analysis o f ST data was performed using eBURST software. Results: A total o f 63 strains o f carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae and 211 strains o f carbapenem-sensitive Klebsiella pneumoniae were collected. Compared with the sensitive group, the drug-resistant rates to penicillins, macrolides, cephalosporins, quinolones, enzyme inhibitors, and tetracyclines o f resistant
group were significantly higher. O f the 63 resistant strains, 96.83% (61/63) produced KPC enzyme, and 1.59% (1/63) produced KPC enzyme and NDM enzyme, 1.59% (1/63) did not detect 5 carbapenemase genes; the carbapenem-resistant group obtained 8 ST types, including ST11 (54/63, 85.71%), ST 15 (2/63, 3.17%), ST392 (2/63, 3.17%), ST45 (1/63, 1.59%), ST147 (1/63, 1.59%), ST659 (1/63, 1.59%), ST3228 (1/63, 1.59%), STrl (1/63, 1.59%), STrl was a newly discovered type and belongs to the cloning complex 11; 30 carbapenem-sensitive groups obtained 25 ST types, including ST35 (3/30, 10.00%), ST659 (3/30, 10.00%), ST147 (2/30, 6.67%), ST485, ST34, ST395, ST370, ST2388, ST893, *基金项目：国家自然科学基金项目（81601816)
作者简介：贺文芳（1990-)，女，硕士研究生，主要研究方向：感染性疾病诊断及细菌耐药机制研究,E-mail:****************
厶通汛作者：周磊（1985-)，男，主治医师，主要研究方向：感染性疾病诊断及细菌耐药机制研究，
E-mail: ********************，电话*************
(收稿日期：2020-05-27接受日期：2020-06-23 )
现代生物医学进展biomedjournals Progress in Modern Biomedicine V〇L20 NO.22 NOV.2020• 4235 •
ST11, ST2176, ST221, ST86, ST380, ST65, ST920, ST268, ST25, ST2154, ST2229 and 5 new ST types (ST sl, STs 2, STs3, STs4, STs5), accounting for 3.33% repectively. The ST type in the drug-resistant group was concentrated while that of the sensitive group was discrete. Conclusion:Hospital carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae has a gene homology correlation and shows a trend o f horizontal transmission.
Key words:Klebsiella pneumoniae; Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae; Multilocus sequence typing; Nosocomial infection Chinese Library Classification(CLC):R446.5; R563 Document code:A
Article ID: 1673-6273(2020)22-4234-05
l/. —
刖目
作为一种人类共生菌和条件致病菌，肺炎克雷伯菌逐渐成 为引起院内感染和社区获得性感染的重要病原菌之〜。据耐 药监测网CHINET报道，在所有分离的阴性杆菌中，肺炎克雷 伯菌分离数目仅次于大肠埃希菌，位于第2位，且自2017年 起，肺炎克雷伯菌在呼吸道标本的分离率超过鲍曼不动杆菌，上升至第1位P l。更加严峻的是高毒力肺炎克雷伯菌和多耐药 肺炎克雷伯菌的蔓延使得更加棘手M。
2018年CHINET 统计肺炎克雷伯菌对美罗培南和亚胺培南的耐药率依次为 26.3%和25%，意味着肺炎克雷伯菌感染的患者使用碳青霉烯 类可能有25%的失败率，而这种高耐药率主要来源于碳青 霉烯类抗生素滥用和耐药菌在医院内的传播151。对院内获得性 肺炎克雷伯菌感染，了解其分子流行学以及临床特征对有效治 疗和院感防控有重要意义。在多种分子分型方法中，基于核酸 序列测定的多位点序列分型(MLST)，以高分辨率、可重复性和 可比性等优势被广泛应用于同一医院、不同医院、不同地区、不 同国家的耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌的序列分型，了解局部 和全球流行的态势|61。因此我们采用MLST对收集到的63株 耐碳青霉稀类肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)和30株碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌 (carbapenem-susceptible Klebsiella pneumoniae,CSKP)进行分 型，了解其亲缘关系，为院感防控提供理论依据。
1材料与方法
1.1菌株来源
收集2017年10月-2018年12月期间某医院临床分离的 非重复CRKP菌株63株和随机选择的CSKP菌株30株试验菌株均经法国生物梅里埃Vitek MS鉴定为肺炎克雷伯菌。质 控菌株为大肠埃希菌ATCC8739和ATCC25922。
1.2仪器与试剂
Vitek2 Compact全自动细菌鉴定及药敏分析系统(法国生 物梅里埃hGeneXpert分子诊断系统(美国赛沛），聚合酶链式 反应(PCR)扩增仪（美国Bio-Rad)，凝胶电泳成像系统（美国 Bio-Rad)，抗菌药敏纸片（英国Oxoid),M-H培养基(温州康泰 生物科技有限公司），普通血琼脂平板(安图生物)。
1.3方法
1.3.1药物敏感性试验取对数生长期的菌株按照《全国临床 检验操作规程》，采用梅里埃Vitek2 Compact全自动细菌鉴定 及药敏分析系统完成药敏试验，K-B法作补充，结果判读参照 CLS丨2020年标准。
1.3.2碳青霉烯酶基因检测采用赛沛Xpert® C arba-R试剂盒检测5个碳青霉烯酶基因blaKPC.blaNDM.blaVlM.blaOX-AM和blalMP，按照试剂盒说明书操作。
1.3.3多位点序列分型刮取适量细菌加人100微升蒸馏水 中，振荡混匀，丨〇〇-(：煮沸15111丨11,10000印111离心5 1^11，细菌 DNA则溶解于上清中。PCR扩增 rpoB,gapA，mdh,pgi,phoE，inffl和tonB 7个管家基因，引物参考Pasteur数据库（https: //bigsdb.pasteur.fr/klebsiella/pr-im ers_used.html)。PCR条件：94°C 2 min,94，C 30s、5(T C 1min、72°C 30 s共 35 个循环，72-C 5 min。PCR产物经1.5%琼脂糖凝胶电泳鉴定为单一条带后，送上海生工生物公司测序。将管家基因的序列在Pasteur数据 库（bigsdb.pasteur.fr/cgi-bin/bigsdb/bigsdb.pl7dbspubmlst_ klebsiella_se
qdef_public&page=sequenceQuery)进行比对，获得 管家基因型别，将7个管家基因型别写入此网页提交(https: //bigsdb.pasteur.fr/cgi-bin/bigsdb/bigsdb.pl?db=pubmlst_klebsiel-la_seqdef_public&page=profiles)获得菌株 ST型别
1.4肺炎克雷伯菌基因同源性分析
使用eBURST V3软件对63株CRKP的ST数据进行亲 缘关系分析，并绘制网络结构的辐射状图。
2结果
2.1临床资料及菌株来源
CRKP组和CSKP组平均年龄分别为(49.18± 17.41)岁和 (58.73± 19.29)岁，男女比例分别为15:48和丨4：丨6。CRKP组 和CSKP组分別有35(55.56%)株和9(30.00%)株来源于重症 监护病房。菌株标本来源信息见图1。
2.2药物敏感性试验结果
图I CRKP和CSK P来源样本类型构成图
Fig. 1Specimen orientation composition of CRKP and CSKP
CRKP组细菌对一、二、三、四代头孢菌素，头霉素类、氨曲 南、喹诺酮类、含酶抑制剂类及碳青霉烯类抗生素的耐药率均 在90%以上，氨基糖苷类抗生素的耐药率也很高，在80%
以上，
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仅有四环素类抗生素的耐药率较低，四环素为42.37%，替加环及四环素的耐药率在43%以上外，其他类抗生素均呈现较高的 素为7.94%，提示可用于CRKP感染的联合。敏感性。
CSKP组细菌除对一、二代头孢菌素，氨苄西林/舒巴坦以 2.3碳青霉烯酶基因检测结果
表1肺炎克雷伯菌药物敏感性结果
Table 1Drug sensitivity results of Klebsiella pneumonia
Resistance percentage( %) Intermediate percentage( %) Sensitivity Percentage( %) Antibiotic CRKP CSKP CRKP CSKP CRKP CSKP
(n=63)(n=30)(n=63)(n=30)(n=63)(n=30) Cefazolin98.3666.670.000.00 1.6433.33
pes2008补丁Cefuroxime98.3648.390.00 3.23 1.6448.38
Ceftazidime93.6516.13 1.59 3.23 4.7680.64
Ceftriaxone98.3635.480.000.00 1.6464.52
Cefepime93.659.680.000.00 6.3590.32 Ampicillin/sulbactam98.3638.710.00 6.45 1.6454.84 Piperacillin/tazobactam90.480.00 3.17 6.45 6.3593.55 Cefoperazone/sulbactam90.480.00 3.170.00 6.35100.00 Meropenem92.060.00 1.590.00 6.35100.00
Imipenem90.470.00 1.590.007.94100.00
Biapenem95.160.000.000.00 4.84100.00
Tetracycline42.3743.33 3.390.0054.2456.67
Tigecycline7.940.00 3.330.0088.73100.00
Amikacin80.95 3.230.000.0019.0596.77
Gentamicin84.1329.030.000.0015.8770.97
Tobramycin82.5512.90 6.3419.3511.1167.75
Levofloxacin92.0625.810.000.007.9474.19
Ciprofloxacin92.0625.81 1.590.00 6.3574.19
Cefotetan91.80 6.450.000.008.2093.55
Aztreonam95.1632.260.000.00 4.8467.74 Sulfamethoxazole and
trimethoprim
78.6938.710.000.0021.3161.29
61株CRKP检出blaKPC基因，1株检出blaKPC和blaNDM基因，1例五种耐药基因均未检测到.表明我院流行的 CRKP以产KPC酶株为主，同时产KPC酶和NDM酶的 CRKP目前仅见于烧伤外科，除了产上述5种碳青霉烯酶外，可能还存在其他引起碳青霉烯类耐药的机制。
2.4 PCR扩增产物鉴定结果
PCR扩增产物经1.5%琼脂搪凝胶电泳鉴定，7个管家基 因的产物大小在506bp-l1l%p之间，电泳结果见图2。
2.5 M LST结果甘草酸单钾盐
PCR测序结果经D N A M A N比对，得到的序列上传到KP-NM LST数据库进行比对分析。63株CRKP得到8个S T型，其 中S T11是最主要的S T型，占85.71%，新发现一个S T型(S T r lh S T型别及其分布科室详见表2。30株CSKP得到25个 ST 型，包括 S T35(3),S T659(3>,S T147(2),S T485(1), ST34 (1), ST395 (1),ST370(1),ST2388 (1 ),ST893 (1),ST11(1),
M1 2 3 4 5 6
bp
2000
1000
750
500
胡舒立
250
100
图2 K PN管家基因PC R扩增结果验证
Fig.2 PCR amplification results of KPN housekeeper genes
注：条带丨-7 依次为rpoB、gapA、mdh、pgi、phoE、infB、tonB 基因 Note: Bands 1 -7 were rpoB, gapA, mdh, pgi, phoE, infB, tonB genes in
sequence
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ST2176(1),ST221(1),ST86 (1),ST380 (1),ST65(1),ST920 (1),ST268(1),ST25(1),ST2154(1),ST2229(1)以及 5 个新 5丁型别（5丁51，5丁525丁53,5丁54,5丁55)，其中5丁53,5丁54和5丁55 分别新发现1个(n l)、l个(n2)和5个新等位基因(n3,n4,n5, n6,n7)，具体等位基因谱见表3。2.6 KPN基因同源性分析
使用eBUR ST将CRK P组S T型别及其等位基因数据与 KPNMLST数据库比较，并绘制亲缘关系图，如图3所示。CRKP组新S T型为11克隆复合体的SLV。
表2 63株CRKP科室分布及S T型别构成比
Table 2 63 strains CRKP department distribution and ST type composition ratio
ST type Allelic profile Departments No.Composition ratio( %)
ST113.3.1.1-1.1-4
Gastroenterology ICU( 23 ) .Neurology ICU( 7),Bums( 8),
Gastroenterology(4), Neurology( 2), Respiratory ICU( 2), Outpatient
(2), Cardiac surgery ICU( 1),Urology! 1),Pediatrics( 1),Hematology
5485.71
(1 ), Transplant Center! 1), Physiotherapy! 1)
ST15l-l-l-l-l-l-l Gastroenterology ICU( 1), Hematology (1)2 3.17 ST3923-4.6-1-7-4-40Neurology ICU( 1), Physiotherapy (1)2 3.17 ST452-M-6-7-1-12Gastroenterology (1)1 1.59 ST 1473-4-6-1-7-4-40Neurology(l)1 1.59 ST65966-1-65-1-9-11-18Transplant Center (1)1 1.59 ST322831-3-1-37-3-27-4Neurosurgery ICU (1)1 1.59 STrl3.3.M.I.I.34Gastroenterology ICU( 1)1 1.59
表3 30株CSK P新发现S T型别特点
Table 3 Features o f ST type newly discovered in CSKP strains
sis 6326ST type Allelic profile Departments No.
STsl2-1-2-1-10-4-7 Hematology1
STs24-1-1-1-7-1-35 Rheumatology and immunology1
STs318-22-n 1-22-94-20-50 Geriatrics1
STs416-24-21 -107-53-66-n2 Neurology1
STs59-n3-n4-n5-1 -n6-n7 Traditional Chinese Medicine1
Fig.3 Distribution of phylogenetic relationships of 63 strains of CRKP 注：红点为本研究C R K P与KPNMLST数据库共有的S T型别，绿 点为新发现型别，黑点为KPNMLST数据库的其他S T型别。Note: The red dots were the ST types shared by CRKP and KPNMLST databases in the study, the green dot was the newly discovered type, and the black dots were the other ST types in the KPNMLST database.
3讨论
肺炎克雷伯菌是人体正常定植菌，也是条件致病菌，当免 疫力降低、经历有创操作手术、粘膜屏障破坏、长期服用激素和 (或)免疫抑制药物等时会引起感染性疾病％自上世纪90年代 第一株CRKP被分离
以来，随着碳青霉烯类抗生素在住院患者 中广泛应用,CRK P的分离率不断增加'CRKP感染患者的死 亡率居高不下，有研究报道C RK P和CSKP感染的死亡率分别 为42.14%和21.16%，血流感染时死亡率更是高达54.30%pi。了解医院内CRK P的分子流行病学特征和耐药基因型对院内感 染控制具有重要意义。本研究中的63株C R K P中有54株为 ST11型，与王辉教授等报道的中国大陆CRKP的主要S T型别 一致，有聚集性传播趋势"°]aST15、ST392、ST45、ST147、ST659、ST3228及新型别S T r l均为散发。从科室分布角度分析,CRKP 广泛分布于包括消化.神内、呼吸和心外在内的四个重症监护 病房以及10多个普通病房。重症监护室由于呼吸机相关性感 染和广谱抗生素的使用，多重耐药菌的分离率明显高于普通病 房。理疗科分离出CRK P的多来源于脑出血、脑梗后接受 康复训练的患者，C RK P多为定植菌，需要定期监测，管理其痰 液和粪便.避免引起病区内其他患者感染。血液科、儿科和移植 中心患者感染CRKP后往往预后不良，
需要及时根据药敏结果
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调整用药。值得注意的是，30株CSKP共得到25种ST型别，其中5个型别为本研究首次发现，与CRKP组相比较，主要分 布于普通病房，具有明显离散趋势。
肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类药物机制主要是产生各种水 解酶，如A类碳青霉烯酶KPC、B类金属p内酰胺酶NDM.KPC 是中国地区分离的肺炎克雷伯菌中最常见的碳青霉烯酶|1U2]。其次是外膜蛋内缺失致渗透性降低，药物进入细菌内困难，其 它耐药机制还有外排泵高表达、靶位点改变等；通常多种耐药 机制同时存在，协同导致高水平耐药[131。医院分离的63株 CRKP有61株产KPC酶，1株同时产F C P C酶和NDM酶，还有1株未检测到五种碳青霉烯酶，可能由其他未测碳青霉烯酶 或外膜蛋白缺失等机制介导耐药。对于产KPC酶的CRKP可 根据碳青霉烯类最低抑菌浓度增大剂量或者联合其他抗生素 。同时产KPC酶和NDM酶的菌株分离自烧伤科，提示该 科室如果出现增加碳青霉烯类剂量或使用头孢他啶/阿维巴 坦疗效不佳时，应考虑是否为产金属酶株。
对于多重耐药菌的管理，消灭来源，切断传播途径，保护易 感人同样适用。文献报道，产碳青霉烯酶细菌和其基因不仅 仅存在于医院环境中，城市污水、饮用水、娱乐用水、宠物、野生 动物以及农业环境中也广泛存在在法国、埃及和中国都曾 报道无近期住院史，也未在长期护理机构接受而在携带耐 碳青霉烯肠杆菌，表明主动对环境和患者肠道CRKP及其基因 进行连续监测具有重要意义，尤
其在重症监护室、外科手术科 室和收治免疫力低下患者的科室，Karampatakis等通过主动筛 查的方式成功将儿科ICU CRKP的感染率由1.2%。降低至 0.1%〇丨丨5，
丨
6】
谢文广中科院CRKP组对青霉素类、大环内酯类、头孢菌素类、喹诺酮 类、含酶抑制剂类、四环素类耐药率®著高于CSKP组。对长期 住院患者，抗生素效果不佳时，可能对抗生素产生耐药，需 要及时调整剂量或使用高级别抗生素本研究分离到5株(7.94%)对替加环素敏感性降低的CRKP，即耐替加环素和碳 青霉稀类肺炎克雷伯菌（tigecycline-and carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，TCRKP)，俞云松等研究表明 CRKP 中约有8.3%为TCRKP，其致死率高达44%，呼吸道感染比泌尿 道感染的致死率更高[1\而TCRKP耐药的产生主要与acrB、oqxB和tet(A)外排栗基因和（或)ramA和rarA等调节基因表 达增加有关[I8J9]我院分离到的TCRKP均为ST11型，与国内 报道一致[201，其在院内感染监测中需要引起重视。
本研究的不足之处为TSKP组样本例数较少，需要增加样 本量才能更好的反映TSKP的分子流行病学特征。
综上所述，CRKP在医院感染中呈现聚集性水平传播趋 势，遏制耐药不仅要从合理使用抗生素着手，还需要做好院内 感染控制，隔离感染源，切断传播途径。
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