ATM(Ataxia Telangiectasia Mutated Protein) 属于激酶家族，与PI3K (phosphphoinositide 3-Kinase)具有序列同源性。ATM是多个信号级联的关键调控因⼦，它对破坏性的IR(电离辐射)、辐射剂或正常过程引起的DNA链断裂做出响应。这些反应包括激活细胞周期Chk因⼦(检查点因⼦)、DNA修复和凋亡。此外，ATM似乎是⼀个“看护者”，抑制特定T细胞谱系的肿瘤发⽣。其下游靶点包括Chk1(细胞周期检查点激酶-1)，Chk2(细胞周期检查点激酶-2)，肿瘤抑制因⼦如p53和BRCA(乳腺癌)，DNA修复因⼦如Rad50、Rad51、GADD45(⽣长停滞和DNA损伤诱导)，以及其他信号分⼦如c-Abl和NF-KappaB。在⾮辐照细胞中，ATM以⼆聚体的形式存在，不被磷酸化，并存在于细胞核中。经过辐照后，DNA DSBs(DNA双链断裂)形成，ATM成为单体，在Ser1981上被磷酸化，在DNA DSBs位点存在⼀定数量的ATM。ATM通过DNA dsb诱导的染⾊质结构的变化，间接监测DNA dsb的存在。ATM由MRE11(减数分裂重组-11)-Rad50-NBS1 (Nijmegen断裂综合征-1)复合物或53BP1激活。前者被认为是在DSB上被募集的，⽽后者是在DNA DSB侧翼的染⾊质区域被募集的，并从DSB上延伸到⼏个兆碱基。ATM可使NBS1在⼏个残基上磷酸化以应对DNA损伤，Chk2的激活需要⼀个功能性的MRE11/Rad50/NBS1复合物。这将MRE11/Rad50/NBS1复合物与DNA损伤识别联系起来。DNA DSBs位点激活的ATM也可能磷酸化并激活核质中的ATM。 ⼀旦ATM被激活，它磷酸化多种底物。其中，Chk2和p53介导了ATM的许多细胞周期效应，⽽另外两个，
SMC1(染⾊体1的结构保持)和组蛋⽩H2AX (H2A组蛋⽩家族，成员X)，对照射后的细胞存活很重要。Chk2是⼀种蛋⽩激酶，⼀旦被激活就会放⼤ATM的DNA损伤信号。Chk2的两个关键底物是CDC25A(细胞分裂周期- 25a)和CDC25C(细胞分裂周
期- 25c)。CDC25A和CDC25C是蛋⽩磷酸酶；CDC25A激活CDK2，促进S期进展，⽽CDC25C激活CDC2，促进G2向有丝分裂进展。当CDC25A和CDC25C被Chk2磷酸化时，其功能受到抑制，细胞通过S期或G2期阻滞进展。Chk2通过MDMX的磷酸化参与p53的调控。磷酸化增强MDMX - MDM2(⼩⿏双分钟-2)结合和MDMX泛素化的机制有待进⼀步研究。MDC1(DNA损伤检查点1的中介物)定位于DNA损伤位点，并在DNA损伤后与Chk2结合。这种关联是由MDC1FHA 域和Chk2磷酸化的Thr68介导的。细胞周期阻滞在G1是由p53介导的，p53是Chk2和ATM的底物。p53是⼀种转录因⼦，可诱导p21 (Cyclin Dependent Kinase-p21)/Waf1、GADD45和MDM2的表达。p21是⼀种CDK(细胞周期蛋⽩依赖性激酶)抑制剂。p53还通过抑制CDC2(细胞分裂周期-2、G1到S、G2到M)和cyclinb的转录来抑制G2-M的转化。p53也可诱导诱导凋亡的基因表达；在某些组织中，p53的诱导导致细胞凋亡，⽽不是细胞周期停⽌。与Chk2和p53不同，磷酸化的SMC1和组蛋⽩H2AX只存在于DNA DSBs位点。SMC1磷酸化对细胞的⽣存⾄关重要。与SMC1磷酸化相似，组蛋⽩H2AX磷酸化对DNA修复也很重要。SMC1和组蛋⽩H2AX磷酸化促进DNA修复的机制尚不清楚，但最近的证据表明，磷酸化的组蛋⽩H2AX将染⾊质重塑复合物招募到DNA DSBs位点。
ATM还与c-Abl原癌基因的蛋⽩产物相互作⽤。这种⾮受体酪氨酸激酶参与多种应激反应，包括SAPK (应激激活蛋⽩激酶)、Rad51和p73的激活。c-Abl激活SAPK后，c-Jun被激活，在细胞存活中起重要作⽤。c-Abl还磷酸化Rad51，后者进⼀步参与DNA修复和重组过程。活化的c-Abl也可能通过上调p73(⼀种促凋亡蛋⽩和p53同系物)来促进细胞凋亡。ATM还与AP3B2(与适配器相关的蛋⽩复合物-3、-2亚基)相互作⽤，后者是⼀种与神经元细胞突触囊泡运输有关的-适配器蛋⽩的神经元同源物。在IR(电离辐射)作⽤下，ATM磷酸化丝氨酸490和498上的ATF2(激活转录因⼦-2)。ATM磷酸化ATF2导致其与γ-h2ax和MRN组分快速共域进⼊IRIF(ir诱导的病灶)。ATM还磷酸化IKappaB-Alpha，因此在NF-KappaB的激活中发挥重要作⽤。ATM也磷酸化并激活Chk1，Chk1磷酸化TLK1(如激酶1)。TLK活性被DNA损伤和复制抑制剂迅速抑制。Chk1还使蛋⽩磷酸酶CDC25C上的⼀个保守位点(Ser-216)磷酸化，使其失活并与14-3-3蛋⽩结合。因此，失活的CDC25C⽆法去除CDC2的tyr15上的抑制性磷酸基团，从⽽阻⽌有丝分裂的进⼊。ATM也使
张国青FANCD2(Fanconi贫⾎互补组d2)蛋⽩磷酸化，从⽽导致S期阻滞。
BRCA1也被蛋⽩激酶ATM激活，在DNA损伤后启动细胞周期变化。BRCA1在物理上与Chk1相互作⽤，并在DNA损伤后刺激其活性。红外诱导的Rad9过磷酸化也依赖于ATM。Rad9的Ser (272)被ATM直接磷酸化。ATM还在体外和体内磷酸化CREB(cAMP反应元件-结合蛋⽩-1)，使其在应激诱导区对IR和H2O2产⽣反应。DNA损伤后atm介导的CREB磷酸化可调节CREB依赖的基因表达，ATM-CREB通
路的失调可能导致神经退⾏性变。ATM也磷酸化BID(BH3相互作⽤域死亡激动剂)。这种磷酸化是细胞周期检查点控制的下游功能所必需的。ATM似乎在端粒的维护和复制中也有作⽤。Ataxia-⽑细⾎管扩张症(Ataxia-Telangiectasia, Ataxia-Telangiectasia)是⼀种常染⾊体隐性遗传病，由ATM基因突变引起，特点是进⾏性⼩脑共济失调、癌症易感性、眼⽪性⽑细⾎管扩张和可变免疫缺陷。抑制ATM可能使修复熟练的癌细胞对放疗和化疗敏感。以ATM通路为靶点甚⾄可能对⽬前的癌症产⽣选择性。然⽽，这⼀假说的真正检验还有待于开发出更有效、更具体的ATM抑制剂。
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