•168 •中国糖尿病杂忐 2021年 3 月第 29 卷第 3 期Chin J Diabetes .March 2021 , Vol. 29, No. 3
•糖尿病与心血管病•血清去磷酸化未羧化基质gla蛋白水平与 方向南柯瑞琼洪世华刘金明吕維名胡承
【摘要】目的探讨血清去磷酸化未羧化基质g la蛋白（dp-ucMGP)水平与T2D M合并冠状动脉
粥样硬化性心脏病（C A D)的相关性。方法选取2018年1月至2019年12月于赣南医学院第一附
属医院内分泌科或心内科住院的丁2D M患者526例，按照是否合并C A D分为合并C A D组 (C A D)240例及单纯T2D M组（T2D M)286例，收集两组一般临床资料，E L IS A法检测血清dp-ucMGP
水平，检测相关代谢指标及骨代谢指标。结果C A D组血清dp-ucM GP高于丁2D M组[(538±227)
抓（350土193)pm ol/L，P=0.005]。多元线性逐步回归分析结果显示，年龄、D M病程、SB P、骨钙素
(O C)是血清dp-ucM G P的影响因素。二元Logistic回归分析结果显示，dp_ucMGP、D M病程、SB P、
L D L-C是T2D M合并C A D的危险因素。结论血清dp-ucM G P与T2D M患者年龄、D M病程、
SB P、()C密切相关，dp-ucM GP可能参与T2D M合并C A D的发生发展。
【关键词】去磷酸化未羧化基质g la蛋白；糖尿病，2型；冠状动脉粥样硬化性心脏病
doi： 10. 3969/j. issn. 1006-6187. 2021. 03.002
Correlation between serum desphospho-uncar b oxy l ated matrix gla protein and coronary atherosclerotic
heart disease in type 2 diabetes mellitus FA N G Xiangiiaji, K E Ruiqiong, HONG Shihua, et al. Department
o f Endocrinology, The First Affiliated Hospital o f Gannan Medical Uinversity, Garvzhou 341000, Ch i na
Corresponding author：L Y V W eiming, Email：**************
【Abstract】Objective To investigate the correlation between serum desphospho-uncarboxylated matrix
gla protein (dp-ucM G P) and coronary atherosclerotic heart disease (CAD) in patients with type 2 diabetes
mellitus(T2DM). Methods This study enrolled 526 patients with T2DM hospitalized in The F'irst Affiliated
Hospital of Gannan Medical University from January 2018 to December 2019. The patients were divided into
CAD group(w = 240) and T2DM group(« = 286) according to the presence of CAD or not. Serum dp-ucMGP
concentrations were measured with ELISA. The general clinical data,biochemical parameters and bone metabolic
parameters were collected. Results Serum dp-ucMGP levels in CAD group were significantly higher th^in
that in T2DM group [(538±227) w(350±193)p m o l/L，_P=0.005]. Multiple linear stepwise regression
analysivS showed that age, diabetes duration, SBP and osteocalcin (O C) were the influencing factors of serum
dp-ucMGP. Binary logistic regression analysis showed that dp-ucMGP, diabetes duration , SBF and LDL-C
were the independently risk factors for T2DM combined with CAD. Conclusion Serum dp ucMGP is
closely related to age, course of D M,SBP and OC of T2DM patients,which may be involved in the occurrence扎哈罗夫
and development of T2DM combined with CAD.
【Key words】Desphospho-uncarboxylated matrix gla protein；Diabetes mellitus, type 2；Coronary
atherosclerotic heart disease
基金项目：江西省卫生健康委科技计划项目（20204500)
作者单位：341000赣州，赣南医学院第一附属医院内分泌科（方向南、柯瑞琼、洪世华、吕维名），心内科（刘金明）；上海市糖尿病研究所 (胡承）
通信作者：吕维名，Email:**************
中同糖尿病杂志 2021 年 3 月第 29 卷第 3 期Chin J Diabetes, March 2021 ,Vol. 29, No. 3•169.
D M是威胁全球人类健康的慢性非传染性疾 病。国际糖尿病联盟数据[1]显示，2019年全球 20〜79岁D M患者粗患病率为9.3%，中国DM 患者大约有1.164亿，预计2030年增至1.405亿，90%以上D M患者为T2DM，主要并发症是动脉 粥样硬化(AS)性心血管疾病，包括冠状动脉粥样 硬化性心脏病(CAD)、缺血性脑卒中、外周动脉疾 病等，是DM患者致残、致死的主要原因。
D M大动脉硬化发病机制涉及AGEs介导胶 原交联、IR相关内皮功能障碍及高血糖介导血管 中膜诱导成骨作用[24]。基质gla蛋白（MGP)是一 种维生素K(VitK)依赖性蛋白质，是重要的血管 钙化抑制剂。M GP是含5个谷氨酸残基的分泌型 蛋白，分子量约14 kD，主要由动脉壁血管平滑肌 细胞分泌[5]。M G P活化依赖以VitK为辅酶的谷 氨酸羧化酶羧化作用，发挥血管钙化调节作用[6]。无活性血清去磷酸化未羧化MGP(dp-ucMGP)是 血循环中M G P主要形式，与心血管疾病、慢性肾 脏疾病动脉硬化有关[78]。dp-ucMGP与T2D M合 并A S的相关性尚未明确。本研究通过探讨血清 dp ucMGP水平与T2D M合并CAD的相关性，旨在为临床防治提供新思路。 对象与方法
一、研究对象
选取2018年1月至2019年12月于赣南医学 院第一附属医院内分泌科或心内科住院的 T2D M患者526例，其中男312例，女214例，均 符合1999年W HO糖尿病诊断标准。所有患者行 64排螺旋C T冠状动脉血管成像(CTA)或冠状动 脉造影(CAG)，左主干、前降支、回旋支或右冠状 动脉及其分支中存在>50%狭窄或闭塞者诊断为 CAD，经C T A或C A G诊断为CA D患者共240 例（CA D组），其中男142例，女98例。单纯 T2D M患者（T2D M组）286例，其中男170例，女 116例。排除标准：其他类型DM患者；颈动脉或 下肢动脉彩超提示血管狭窄>50%或阻塞性病变 患者；急性D M并发症、严重糖尿病足溃疡或下肢 血管重建手术病史、合并急性脑梗死或脑血管重 建手术病史患者；肝肾功能异常患者；严重慢性阻塞性肺病患者；严重心律失常及心力衰竭患者；合
并甲状腺、甲状旁腺疾病、严重骨质疏松症患者；
肿瘤病史及新诊断肿瘤患者；妊娠或哺乳期女性；
严重精神病史患者。本研究经赣南医学院第一附
属医院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知
情同意书。
二、研究方法
1.一般资料及生化指标检测：测量各组患者
身高、体重，计算BMI。休息30 min后平卧位测量
右上肢血压3次，取平均值。所有研究对象禁食
至少10 h，于次日晨空腹抽取肘静脉血5 m l检测 FPG、血钙(Ca)、血磷(P)、TC、TG、LDL-C、HDL-C、
C-RP。己糖激酶法测定FPG，比法测定血Ca,
钼酸盐紫外分光光度法测定血P，酶比法测定 TC、T G、LDL-C、HDL-C免疫透射比浊法测定
C-RP(日立7600全自动生化仪，日本），离子交换
高效液相谱法测定HbA|C(爱科来HA-8180，日本），全自动电化学发光仪测定血清维生素D (VitD)、骨钙素（OC)、甲状旁腺激素（PTH)。估
算所有受试者eGFR[9]。
2.血清dp-ucMGP检测：另留1份血样，2 h 内3000 r离心10 min，分离血清，置于_80°C冰箱
保存。ELISA试剂盒测定血清dp-ucMGP(Vitak
生物公司，荷兰），批内差异CV<10%，批间差异
C V C12%，严格按照实验室操作规程和试剂盒说
明书操作。
3.C T A检查：采用美国G E公司64排128
层螺旋C T扫描气管分叉部至心脏膈面下1cm,
嘱患者屏气，管电压120 kV，管电流150〜300 mAs，螺距0.22，层厚0.625 mm，一次性扫描移床
量40 mm。采用双筒高压注射器，肘静脉4. 5〜
汉语音译
5.0m l/s注射碘对比剂55〜70 ml。采用容积成 像、最大密度投影、曲面重组等进行三维重建，由2
名影像科医师评估结果。
4.CAG 检查：采用 Siemens Artis Zee Ceiling
数字减影机，常规消毒右侧桡动脉和双侧腹股沟
皮肤，judkins法行右侧烧动脉人路，烧动脉穿刺或
置管困难则选择股动脉入路，将鞘管送人造影导
管至冠状动脉开口处，注人碘造影剂，多角度、多
体位投照，由2名心脏介入医师评估结果。
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三、统计学处理
采用SPSS 26. 0软件进行统计学分析。正态 分布计量资料以S±.s'表示，两组间比较采用/检 验。计数资料以》(%)表示，采用f检验。多元线 性逐步回归分析dp-ucM GP的影响因素，二元 Logistic回归分析T2D M合并C A D的危险因素。以F<0. 01或尸<0. 05为差异有统计学意义。
结果
一、两组一般资料、生化指标及血清dp-ucMGP 比较
CAD组年龄、DM病程、吸烟史、BMI、SBP、TC、TG、LDL_C、OC 及 dp-ucMGP 高于 T2DM 组，HDL-C低于 T2DM组CP<0. 05 或 P<0_ 01)。(表 1)
表1两组一般资料、生化指标及血清dpm cM G P比较[I±.s,«(%)]
Tab 1Comparison of general data, biochemical indexes and serum dp-ucMGP between the two groups [^±.s', n{%)~\
组别例数（男/女）年龄（岁）D M病程（年)吸烟史BMI SBP DBP Group«(M/F)Age (Years)DM duration (Years) Smoking(kg/m2)(mmHg)(mmHg)
T2DM286(170/116)58. 2 ±5. 64 6.13±4.5978(27.30)23.48±3. 18133. 12±19.7382. 16±11.39 CAI)240(142/98)63.2±7.58f f10.54±5.73$96(40.00)*25. 68 土3. 85*138. 2i±23. 57*83.28±12.54组別FPG HbA 丨
c TC TG LDL-C HDL-C eGFR Group(mmol/L)(%)(mmol/L)(mmol/L)(mmol/L)(mmol/L) [ml/Cmin* 1. 7
3 m2)] T2DM7.82+2.688. 75 ±2. 52 4. 49 土1.46 2.25±1.49 2.53±1.32 1. 14 土0.4890.54±18.66 CAD8.23 土2.588. 95士2. 63 4.95土1.59_ 2.64±1.63_ 2. 89±I. 26* 1.04 士0.35’80. 28 土21. 32
组别C-RP Ca P OC PTH VitD dp-ucMGP Group(m g/L)(mmol/L)(mmol/L)(ng/ml)(pg/ml)(ng/ml)(pmol/L)
T2DM 1.95士0.73 2.30±0.29 1.08±0. 1423. 14土3. 5136.09+5.7625. 54 ±5.07350土193 CAD 2.13 土0.95 2. 25 土0.35 1.10±0. 1925.36±4.03*35.07 ±5.4028. 17 土5. 26538±227s 与T2DM组比较饥T2DM group，，
P<0.05,〒<0.01
二、多元线性逐步回归分析dp ucMGP的影响因素
以dp-ucMGP为因变量，以性别、年龄、吸烟 史、DM 病程、BMI、SBP、DBP、FPG、HbA,c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、eGFR、C-RP、Ca、P、OC、P T H和V itD为自变量，行多元线性逐步回归分 析，结果显示，年龄、D M病程、SB P和O C是血清 dp-ucMGP的影响因素。（表2)
表2多元线性逐步回归分析dp-ucM GP的影响因素
Tab 2 Correlations between clinical characteristics and serum dp-ucMGP levels by multivariate linear regression analysis
变M
Variable
B SE t P95%CI
年龄Age0.0090.003 2.9820.0280.007,0.013 DM病程DM duration0.0280.006 4.5610.0120.022,0.036 SBP0.0330.012 2.6520.0390.026,0.045 OC0.0360.015 2.2860.0430.021，0•049
三、二元Logistic回归分析T2D M合并CAD 的影响因素
以血清dp-ucMGP、年龄、D M病程、吸烟史、SBP、TG、TC、LDI，C 和 OC 为自变量，以T2DM 合并CAI)为因变量，行二元Logistic回归分析，排 除混杂因素后显示，血清dp-ucMGP、D M病程、S B P和LDL-C是T2D M合并C A D的危险因素。（表3)
表3二元Logistic回归分析T2D M合并CAI)的危险因素独眼喙鼻畸形孩子
Tab 3 Binary Logistic regression analysis of risk factors of T2DM combined with CAD
变量
Variable
SE Walc/x2P O R(95%CI)
dp-ucMGP 1.7780.6208.2180.0015.915(1.754,19.937) DM病程DM duration 1.2530.5644.9270.0263.513(1.158,11.403) SBP 1.2530.305 3.7780.0213.501(1.071,10.655) LDL-C0.2820.126 5.0320.0431.326(1.036,1.696)
屮 M糖诚病杂志 2021 年 3 )彳第 29 卷第 3 期Chin.1 D iabctes.M arehaC^l.V ol. 29.No. 3.171 .
讨论
T2I)M常合并高血压、脂代谢紊乱、肥胖等危 险因素，进一步加剧A S形成。有研究[1()]显示，T2DM患者因冠心病、脑卒中、外周动脉疾病导致 死亡风险增加2〜4倍。T2D M早期可发生大动 脉僵硬，随D M病程逐渐加重，甚至可能发生在 IFG、IG T阶段[|1]。D M合并CAD高危人需早 期筛查干预以减少心血管事件。D M早期合并 CAD临床症状不典型，因此开展D M合并A S病 理机制研究，旨在发现其早期生物学标志物。
有线电视解码器
正常人血循环中MGP主要形式是dp-ucMGP。本研究中C A D组血清dp-ucM GP水平高于T2DM组，多元线性逐步回归分析结果显示，年龄、I)M病程、SB P和（)C是血清dp-ucMGP的影响因 素，二兀Logistic回归分析结果显示，dpoicMGP、DM 病程、SB P和LDL-C是T2D M合并CAD的危险 因素。丁比〇^11等[12]研究显示，丁2D M和/或缺血 性心脏病患者循环中高水平M GP可预测血管钙 化进展，本研究结果与之相似。Jaminon等[13]纳入 141例慢性肾脏病5期准备接受肾移植手术患者，通过C T A计算冠状动脉钙化积分和腹主动脉免 疫组化染方法显示，循环中dp-ucMGP与冠状动 脉钙化积分和中膜钙化密切相关。Liabeuf等[14]研 究显示，循环中dp-ucMGP高水平与T2D M患者 膝下动脉钙化评分相关。前期研究[15]以钙化积分 作为评价T2D M患者膝下动脉钙化指标，结果显 示，T2D M患者血清dp-ucMGP水平与膝下动脉 钙化积分呈正相关，独立于年龄、性别、心血管病 史。循环中高水平dp-ucMGP与T2D M心血管事 件风险增加有关，尤其是下肢动脉硬化与心力衰 竭，推测V itK缺乏与心血管疾病风险增加有关[16]。国外前瞻性研究[17]分析1001名人组瑞士高 血压基因肾脏项目人，测定颈股动脉脉搏波传导 速度作为A S评价指标发现，血循环中dp-ucMGP 与A S呈正相关，独立于DM、高血压、LDL-C、吸 烟、年龄等心血管危险因素。
血管钙化类似骨矿化作用，活化M GP抑制血 管钙化的主要作用机制可能为（1)活化M GP高亲 和力与ECM羟磷灰石结合，抑制羟磷灰石成核及 生长；（2)M G P与骨形成蛋白2结合以抑制血管 平滑肌细胞向成骨样细胞表型转换[18]。一项纳人200例慢性肾脏病透析患者前瞻性、随机、单 盲、安
慰剂对照的VitK干预性研究[19]表明，补充 V itK可呈剂量依赖性降低循环中dp-ucMGP水 平。一项纳入68例T2D M合并心血管疾病患者 的随机对照研究@]表明，VitK干预6个月较安慰 剂组股动脉钙化积分低。
综上所述，血清dp-ucMGP与T2D M患者年 龄、D M病程、S B P及O C密切相关，可能参与 T2D M合并C A D的发生发展。需进一步验证补 充VitK使dp-ucMGP活化而发挥血管钙化抑制作 用。本研究为单中心横断面研究，研究对象未排 除某些合并症及潜在药物，如抗凝剂、降压药、调 脂药等影响，且纳入样本有限，可能存在选择偏 倚，今后需深人探讨dp-ucMGP参与T2D M合并 CAD的发病机制。
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(收稿日期：202005-28)
(本文编辑；董民）
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