导读
AFP是⽬前最常⽤的肝细胞癌（HCC）诊断标志物，但其敏感度和特异度均不够理想，尤其在HCC的早期阶段肿块较⼩时容易漏检。就⽬前出现的⼀些新的肿瘤标志物在HCC诊断、监测和预后判断⽅⾯的临床价值进⾏归纳总结，并分析了HCC肿瘤标志物今后的发展趋势。 现就⽬前出现的⼀些新的肿瘤标志物在HCC诊断、监测和预后判断⽅⾯的临床价值进⾏归纳总结，并分析了HCC 肿瘤标志物今后的发展趋势。
HCC实验室标志物的检测现状
AFP是⽬前全世界应⽤最⼴泛的HCC 肿瘤标志物，诊断HCC的敏感度为39%～65%，特异度为76%～94%。其敏感度和特异度均不令⼈⼗分满意，尤其在具有⼩肿块的HCC 早期阶段，80%的患者⾎清AFP并未见明显升⾼。
新出现的肿瘤标志物
1蛋⽩质标志物
➤⾼尔基体蛋⽩73（GP73）
GP73在正常⼈的肝细胞中表达量极低或者不表达，⽽在HCC 患者⾎清中明显升⾼，尽管肝炎和脂肪肝也可导致GP73⽔平升⾼，但其升⾼程度远远低于HCC 患者。GP73 是⼀个较好的⼩肝癌的辅助诊断标志物。
➤甲胎蛋⽩异质体3 （AFP-L3）
缺8数AFP-L3是AFP异质体的⼀种，常⽤AFP-L3与AFP 的百分⽐作为HCC 早期诊断的标志物。AFP-L3 为肝癌细胞特有，当临界值设为10%～15% 时，约1/3 的⼩肝癌（＜3 cm）患者⾎清AFP-L3 阳性；⽽＞15%时，AFP-L3 的敏感度为75%～96.9% ，特异度为90%～92%。AFP-L3 在肝癌恶性程度评估、效果和预后判定⽅⾯有着重要的意义，尤其对低⽔平AFP 肝癌或⼩肝癌的早期诊断意义较⼤。但不同⽂献对于AFP-L3 在HCC 诊断⽅⾯有效性的报道却不⼀致，⼀项纳⼊12 篇⽂章的Meta 分析指出AFP-L3 ⽐AFP 有更⾼的特异度，但敏感度较低，认为AFP-L3 在HCC诊断⽅⾯可与AFP 互补联合应⽤。研究表明将临界值设为15% ，AFP-L3 诊断HCC 和低⽔平AFP ⼩肝癌的敏感度分别为60.0%和62.0% ；特异度分别为91.3%和93.0% ，因此AFP-L3 有望成为优于AFP 的肿瘤标志物，尤其对于低⽔平AFP 肝癌或⼩肝癌。
➤磷脂酰基醇蛋⽩聚糖3（GPC-3）
GPC-3是⼀种细胞膜表⾯的硫酸⼄酰肝素糖蛋⽩，在正常⼈肝脏中并不表达，在HCC 患者中明显⾼于良性肝脏疾病患者，因此其有助于HCC 的早期诊断和良恶性肝肿瘤的鉴别诊断。⽬前，GPC-3 的敏感度和特异度分别为36%～65% 、65%～100% ，且在⼩肝癌的检测⽅⾯敏感度优于AFP。但也有报道表明GPC-3 并不是⼀个有效的预后判断指标。研究发现GPC-3 对HCC 的诊断有⼀定的临床意义，但敏感度和特异度仅为42%和96.3% ，并未优于AFP。⽽对AFP 阴性的⼩肝癌，其敏感度和特异度分别为52%和98% ，可作为⼩肝癌的辅助诊断。
➤⾻桥蛋⽩（OPN）
OPN 是⼀种分泌型钙结合磷酸化糖蛋⽩，存在于⼈体多种组织细胞中，尤其是恶性转化的上⽪细胞，并参与细胞信号转导、黏附、运动、化学趋化、细胞存活等⽣物学过程。OPN 的过表达已在恶性肿瘤中被⼴泛证实，HCC 患者⾎清OPN ⽔平明显⾼于良性慢性肝病患者，⽤于诊断HCC 的特异度为26% ，敏感度为92.5% 。此外其对于HCC 的预后判断及术后复发转移的预测也有重要意义，有研究证实OPN 与HCC ⼤⼩、临床分期、有⽆肝内外转移及癌栓等密切相关。
➤⾎清铁蛋⽩（SF）
SF主要在肝脏合成，以维持体内铁的供应和⾎红蛋⽩的相对稳定。⼤量临床资料证明多种恶性肿瘤患者⾎清中铁蛋⽩明显升⾼，因此SF也被认为是⼀种肿瘤标志物。⽬前认为SF 的测定可以作为HCC 辅
助诊断及疗效监控和预后判断的⼿段之⼀，特别是对于AFP 阴性的患者尤有意义，但其特异度较低。
⼿段之⼀，特别是对于AFP 阴性的患者尤有意义，但其特异度较低。
2细胞因⼦类
➤转化⽣长因⼦β1（TGFβ1）
TGFβ1 是⼀种多功能的细胞因⼦，与正常细胞或转化细胞的⽣长分化相关。在HCC患者中可以测出TGFβ1 mRNA 的⾼表达。据报道，HCC 患者⾎清TGFβ1 和TGFβ1 mRNA ⽔平均明显⾼于正常对照组和肝脏良性疾病对照组。将TGFβ1 临界值设为1.2μg/L，其⽤于HCC 诊断的敏感度和特异度分别为89.5%和94% ，但也有研究以64.33 ng/ml 作为临界值，敏感度和特异度仅为78.3%和29.5% 。由于TGFβ1 在肝外肿瘤、伤⼝愈合、⾎管再⽣和纤维化中均会升⾼，从⽽导致其特异度降低。
➤胰岛素样⽣长因⼦Ⅱ（IGF-Ⅱ）
IGF-Ⅱ是胰岛素细胞因⼦家族成员，是⼀类具有⼴泛⽣物学功能的⼩分⼦偏酸性单链多肽，具有促细胞有丝分裂、刺激细胞增殖及DNA 复制和转录、刺激组织器官的⽣长和分化、抑制细胞凋亡的作⽤，对肿瘤增⽣也有重要作⽤。⾎液中的IGF-Ⅱ主要由肝脏合成。有研究表明IGF-Ⅱ与HCC的发⽣发展密切相关。HCC 患者⾎清中IGF-Ⅱ明显升⾼，其对HCC 有⼀定的辅助诊断、预后判断价值。
➤肝细胞⽣长因⼦（HGF）
HGF 是⼀种由⼈体多种器官产⽣的具有多种⽣物活性的多肽⽣长因⼦。⼀项包含99 例HCV感染者的研究表明，已发展为HCC 患者的⾎浆HGF 浓度显著⾼于慢性肝炎及肝硬化⽽⽆HCC 的患者；⽽且，所有HGF 浓度＞0.6 ng/ml 的患者均患有HCC，⽽⾎浆AFP 及异常凝⾎酶原（DCP）并不⼀定升⾼。此外HGF 的检测对HCC早期诊断、疗效观察及预后判断均有⼀定意义。但是，除了HCC 之外，其他疾病也可表现为HGF ⽔平的升⾼，包括⾷管鳞癌、淋巴瘤、冠脉综合征、主动脉夹层、肺⾎栓栓塞、脑梗死及败⾎症等。因此，需要进⼀步的研究来探讨炎性改变和恶性肿瘤⼆者与HGF
dif浓度升⾼程度的相关性。
➤肿瘤特异性⽣长因⼦（TSGF） 女生我最大
TSGF 是⼀种在肿瘤⽣长时由肿瘤细胞及周边⾎管产⽣的物质。有研究报道TSGF ⽤于HCC 检测的敏感度为82.4% ，特异度为75.3% 。HCC 患者⾏前外周⾎清中TSGF ⽔平明显⾼于肝硬化组及健康对照组，后TSGF ⽔平低于前。由此可见，TSGF 可⽤于早期HCC 诊断，且在监测疗效、转移及复发中也有⼀定应⽤价值。
3酶类标志物
➤异常凝⾎酶原（DCP）
DCP 是⼀种维⽣素Ｋ缺乏所致的异常凝⾎酶原蛋⽩，在恶性肿瘤细胞中由于凝⾎酶原前体翻译后羧基化缺陷⽽产⽣。有研究表明其敏感度和特异度可达86%和93% ，明显优于AFP 和AFP-L3，被⽇本、韩国及印度批准作为HCC 的有效标志物，尤其是判断肝内转移和预后。然⽽，也有报道称当肿块＜2 或3 cm 时，其诊断敏感度仅为38.5%和48.6% ，这表明DCP 在HCC 的早期诊断⽅⾯并不优于AFP。笔者研究结果也发现HCC 患者⾎清DCP 敏感度和特异度仅为44%和91.3% ，并不优于AFP。但可作为低⽔平AFP ⼩肝癌的辅助诊断指标。
➤α-L-岩藻糖苷酶（AFU）
AFU 是存在于多种组织中的溶酶体⽔解酶，除孕妇外⼀般正常个体的⾎清浓度可以稳定在低⽔平范围内。有研究报道AFU ⽤于诊断HCC 的敏感度为72.4% ，特异度为63.8% 。但AFU 在糖尿病、胰腺炎、甲状腺功能减低症时也会有⼀定程度的升⾼。因此，AFU 对HCC 的早期诊断特异度不⾼，需与其他肿瘤标志物联合检测才能有效对HCC 进⾏准确检测。
➤⾎清GGT
基尼系数计算方法GGT是含有巯基的线粒体酶，有临床资料表明GGT 是诊断HCC 的敏感指标之⼀，对HCC 的早期诊断
有⼀定的意义；GGT 升⾼幅度与癌组织⼤⼩及范围有关，动态观察可监测疗效、判断预后；临界值为60U/L时，敏感度为74.0% ，特异度为70.2% 。
➤基质⾦属蛋⽩酶（MMP）
➤基质⾦属蛋⽩酶（MMP）
MMP是肿瘤发展微环境中改变的主要介质。有研究发现HCC 患者⾎清MMP1 ⽔平明显升⾼，证明MMP1 能鉴别HCC、肝硬化患者以及健康⼈。MMP1从肝硬化患者中区分出HCC患者的敏感度和特异度⽐AFP 和OPN⾼，MMP1 能准确辨别AFP ⽔平低于20 ng/ml 的HCC，因此MMP1 可以作为早期诊断HCC的⽣物学标志物。
4抗体和抗原类
➤鳞状细胞癌抗原（SCCA）
SCCA 是丝氨酸蛋⽩酶抑制剂家族的⼀员，据报道，在HCC 患者组织和⾎清中SCCA 过度表达。进⼀步调查发现⾎清SCCA 诊断HCC 的敏感度为18%～84% ，特异度为27%～73% 。⽽⾎清SCCA-IgM 可能是诊断HCC 更加有希望的⽣物标志物，使⽤ELISA技术，SCCA -IgM 敏感度为52%～89% ，特异度为49%～100% 。
5循环基因和细胞类标志物
➤ microRNAs
循环标志物由于便于获取⽽成为HCC 预后判断的⾸选标志物。HCC 患者的外周⾎循环遗传标志物如AFP mRNA、TGFβ1 mRNA 和IGF-ⅡmRNA 等⽤于监测远端转移或HCC 术后复发。microRNAs稳定地表达于⾎清和尿液，成为新的⽆创的早期检测和HCC预后的⽣物标志物。最近有研究表明⽤包含6种RNA在内的microRNA模型能准确鉴别出HCC患者，受试者⼯作特征曲线下⾯积为0.89，特异度为84% ，敏感度为82% 。
➤循环肿瘤细胞（CTC）
疫CTC 已作为预测肿瘤复发和转移有前途的候选标志物。有研究表明上⽪细胞黏附分⼦阳性CTC 可作为肝癌术后的预后指标。但它们的临床有效性依然需要验证。
➤⼈宫颈癌基因（HCCR）
研究表明HCCR 主要在肝癌细胞的质膜和胞浆中表达，正常组织为阴性；在从肝硬化到HCC 的疾病进程中，HCCR 作为诊断标志物优于AFP，尤其是诊断早期HCC 及⼩肝癌患者。另有研究显⽰HCCR的过量表达与HCC 的早期发⽣关系密切，并且与HCC 的侵袭和转移有⼀定的关系，HCCR在低分化
肝癌细胞中表达明显⾼于⾼分化肝癌细胞。
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