【综述】分泌促甲状腺激素的肿瘤（TSH-PitNET）：从诊断到 《Annales d’Endocrinol (Paris)》杂志. 2023 年1月27日在线发表法国Université d'Angers的综述《分泌促甲状腺激素的肿瘤（TSH-PitNET）:从诊断到。Thyrotropin-secreting tumor « TSH-PitNET »: from diagnosis to treatment》（doi: 10.1016/j.ando.2023.01.004. ）。
促甲状腺激素腺瘤(Thyrotropic adenomas，TSH-PitNET)是最罕见的垂体肿瘤。大多数TSH-PitNETs为分泌型腺瘤，生物学特征为TSH不适当分泌(TSH中度升高，FT3、FT4升高)。患者最常表现为临床甲状腺功能亢进，但症状比外周甲状腺功能亢进轻。生物学诊断并不总是那么容易。主要鉴别诊断为干扰抗体试验相互作用、白蛋白异常血症和甲状腺激素抵抗综合征。误诊常见。然而，当受累于大腺瘤(80%)，伴有视交叉受压症状、头痛和垂体功能减退体征时，诊断较容易。最初以手术为主。在失败的情况下，生长抑素类似物在控制肿瘤体积和分泌方面非常有效，尽管有甲状腺功能不全的风险，通常是一过性的。 分泌促甲状腺激素(TSH)的垂体神经内分泌瘤(TSH-PitNET)是最罕见的功能性垂体肿瘤。多为分泌性肿瘤，有轻度甲状腺功能亢进症状。TSH-PitNET的特征是在血清TSH浓度未受抑制
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的情况下，循环中游离甲状腺激素(FT4和FT3)水平高。未能正确诊断TSH-PitNET的病例较多。鉴别诊断主要包括剂量相互作用、白蛋白异常和甲状腺激素抵抗综合征(RTH)。当大腺瘤(80%的患者)伴有肿瘤综合征、视野缺损和MRI上的垂体瘤时，诊断较容易。首选的方法是手术。对于有分泌的残肿瘤，生长抑素类似物对肿瘤体积缩小和TSH正常化非常有效。然而，使用这种应筛查促甲状腺素缺乏。
DASIC促甲状腺激素垂体腺瘤(TSH-PITNET)以不能被外周激素控制的TSH分泌减少为特征（Thyrotropic pituitary adenomas (TSH-PitNET) are characterized by a fall in TSH secretion, which cannot be controlled by peripheral hormones.）。这导致了所谓的中枢性甲状腺功能亢进(central hyperthyroidism)。
1. 流行病学
1960年，Jailer JW等首次报道了一例TSH-PitNETs，患者表现为甲状腺功能亢进和蝶鞍增大。TSH-PitNETs是最罕见的垂体腺瘤亚型，占垂体腺瘤的0.5-2%。患病率约为0.5- 280 /百万人口，而在一般人中的发病率为0.15- 100万/年。这一发病率随着时间的推移而增加，特别是由于影像学(MRI)和检测方法的改进:自20世纪80年代以来使用超灵敏的TSH，
以及直接测定循环FT3和FT4的可能性。在瑞典的一个队列中，1990- 1994年的估计为0.05/ 100万/年，2005 -2009年的估计为0.26/ 100万/年。
TSH-PitNET最常见于50岁或60岁的成年人，但病例诊断年龄在8 - 85岁。
2.临床表现
与外周甲状腺疾病相比，TSH-PitNET影响女性和男性。大多数TSH-PitNET是生物学分泌性的，研究中约占90%。2 / 3的患者表现为临床甲状腺功能亢进。症状是中度甲状腺功能亢进伴心动过速，体重减轻，不耐受热，出汗，易怒，睡眠障碍，但没有眼眶病(The symptomatology is that of moderate hyperthyroidism associating tachycardia, weight loss, heat intolerance, sweating, irritability, sleep disturbance without orbitopathy)。FT4和FT3水平相等的患者通常症状比外周甲状腺功能亢进患者的轻。有心房颤动或心力衰竭患者比外周甲状腺功能亢进患者有的少见:发生率为11%，而外周甲状腺功能亢进患者的为16% ~ 60%。
在Cossu等对(Graves病;毒性多结节性甲状腺肿[ toxic multi-nodular goitre])的荟萃分析中，
甲状腺功能亢进症通常是长期存在的(从4个月到几年)，34%的患者存在诊断错误。从而导致错误:抗甲状腺药物、甲状腺全切除术或放疗(Very often the hyperthyroidism is long-standing (from 4 months to a few years) with diagnostic errors in 34% of cases in the meta-analysis of Cossu et al (Graves' disease; toxic multi-nodular goitre) which lead to therapeutic errors: anti-thyroid drug, total thyroidectomy or iratherapy)。随着生物学检测和影像学的精确程度，这些错误在今天已不那么常见(荟萃分析中1989年9例发表的有6例误诊；1999年，11/25误诊；2013年,1/43误诊；2021年11/536误诊)。
除了甲状腺功能亢进的这些症状外，大腺瘤病例还常伴有肿瘤综合征(头痛、视野缺损或视力下降)。此外，也常见垂体功能减退症状:脱毛、皮肤苍白、性欲下降等。然而，一些患者会无症状。
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3.生物学特征
3A.标准检查
生物学上，诊断是基于外周激素升高:与不受限制的TSH(30%的患者正常)相关的FT4和FT3。
TSH-PitNET系列中，TSH中位数为6.75 (4.02- 11.9)mIU/L；FT4为(36±8)pmol/L 。TSH异常分泌可呈周期性:文献报道1例TSH-PitNET伴周期性分泌。患者入院时表现为TSH分泌异常，随后数天恢复正常，1个月后和1年后再次出现高分泌，持续数天。
约40%的患者有共同分泌，最常与生长激素或泌乳素相关，很少与促性腺激素相关(表1)。
表1:TSH-PitNET的不同亚型及其患病率。
TSH-PitNET与Basedow病(眼球突出性甲状腺肿)(4例报道)或桥本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis）相关，可能会混淆诊断。然而，值得注意的是，TSH-PitNET患者中甲状腺自身抗体的患病率与一般人相同。与Basedow病相关的TSH-PitMET检查显示FT4升高，TSH未受抑制，TSH受体抗体阳性。例如，1例生物学特征为FT4 51pmol/l, TSH 0.337mIU/l，抗TSH受体抗体5.9 IU/l的患者，初步诊断为Basedow病。合成抗甲状腺药物的部分疗效、发生与视野缺损相关的头痛，以及回顾性分析，诊断时未出现TSH下降，导致作出这一诊断。
3B.消除生物学干扰
诊断TSH分泌不当的第一步是排除外周激素或TSH测定的干扰( rule out interferences with either peripheral hormones or TSH measurement)。肝素、生物素、抗FT3或抗FT4抗体、抗动物或嗜异性抗体、白蛋白/转甲状腺素蛋白异常时可出现FT3或FT4假性升高（Falsely elevated FT3 or FT4 values may be found in the presence of heparin, biotin, anti-FT3 or anti-FT4 antibodies, anti-animal or heterophilic antibodies, or albumin / transthyretin abnormalities）。例如，在家族性白蛋白异常血症（ familial dysalbuminemia）中，甲状腺激素载体蛋白发生变化，通常导致FT4轻度升高，FT3正常，TSH正常。家族性白蛋白异常血症见于10%的甲状腺激素异常患者。此外，分离或普通肝素（fractionated or unfractionated heparin）均会导致FT3、FT4升高。事实上，在肝素的作用下，内皮脂蛋白脂酶（endothelial lipoprotein lipase ）的激活将导致非酯化的游离脂肪酸（non-esterified free fatty acids ）增加，这些游离脂肪酸将与FT3和FT4竞争与TBG的结合能力。为了避免这些检测错误，两步检测(两次检测之间有一个洗脱步骤[a two-step assay with a washing step between the two assays])可消除这些错误。然而，克服这些测定误差的参考技术是平衡透析RIA测定或测定前的谱法( an equilibrium dialysis RIA assay or a chromatography before measurement,)，这并不是在所有中心都可进行。质谱
分析（Mass spectrometry）也可以解决这些干扰，但还不能常规用于这种分析。对于TSH检测，干扰比较少见，通常与抗动物(抗小鼠)抗体相关。在实践中，为了去除这些干扰，建议使用不同的技术重复检测，进行稀释(由于干扰抗体的结合较弱，因此曲线呈非线性)，或者使用沉淀干扰抗体的试剂，如聚乙二醇( polyethylene glycol6)。2013年欧洲共识提出了TSH-PitNET的诊断策略(图1)。
图1:根据2013年欧洲推荐的TSH-PitNETs鉴别诊断的补充调查策略。实线表示诊断的有力论据。
4. t检验法 鉴别诊断人造奶油生产工艺
在特定情况下，鉴别诊断很简单。例如，在服用左旋甲状腺素（levothyroxine）的患者中，可检测到的TSH伴F4和/或FT3升高最常与依从性失败有关（ a detectable TSH with an elevated F4 and/or FT3 is most often related to compliance failures）:患者数周未再服药，在生物学测定前以双倍剂量恢复几天，与外周激素升高相关的TSH将正常或升高（a patient who has not taken his treatment for several weeks and who resumes it a few days at a double dose before the bioassay will have a normal or high TSH in relation to a
n elevated peripheral hormone），这是由于与半衰期相关的TSH平衡惯性（ the inertia of TSH balance related to its）。同样，在急性精神病患者(精神分裂症、精神病患者、服用的患者)中，TSH正常的外周甲状腺激素升高相对常见(30%的患者)。根据背景和15天内激素水平恢复正常可作出诊断[Similarly, in an acute psychiatric context (shizophrenia, psychotics, patients on amphetamines), elevation of peripheral thyroid hormones with normal TSH is relatively frequent (30% of cases). The context and the normalization of the hormone level within 15 days make the diagnosis]。
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