118N际放射丨欠:'7：核H：杂志202丨外:2 月第45 S第2 !W I n t J Radiat Med N u d M ed，February 2021，Vol.45，No.2
成明慧龙伟徐文清
中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所，天津市放射医学与分子核
医学重点实验室300192
通信作者：徐文清，Email:xuwenqing@irm-cams.ac
【摘要】核与辐射事故发生时，快速if•佔人体吸收的辐射剂M对于伤员的分类和救治极为
®要。为制定吖效的辐射损伤救治方案和研发抗辐射新药，辐射损伤相关生物标忐物的研究引
起了研究芥的浓哼兴趣通过辐射损伤相又生物标志物的变化评估辐射吸收剂试或抗辐射药物
的有效性成为研究的热点笔者围绕近年来用于评估辐射吸收剂量和抗辐射药物有效性的生物
标志物展开综述
w980i
【关键词】辐射损伤；辐射防护剂；辐时剂培；生物标id
基金项目：国家自然科学基金(81673106)；中国医学科学院医学与健康科技创新丁.程项II
(2017-I2M-3-019)
DOI ：10.3760/cma.j 121381 -202009038-00019
Research progress of biomarkers related to radiation injury
Cheng Minghui, Long Wei, Xu IVenqing
Tianjin Key Laboratoty o f Radiation Medicine and Molecular Nuclear Medicine, Institute o f R adiation
Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Tianjin 300192, China
Corresponding author: Xu IVenqing,Email:*********************
【Abstract】The rapid assessment of the radiation dose absorbed by the human body during
nuclear and radiation accidents is extremely important for the classification and treatment of the
wounded. In order to formulate effective radiation injury treatment strategies and develop new anti
radiation drugs, the research on biomarkers related to radiation injury has aroused strong interest of
承德市南营子小学researchers. Evaluating the radiation absorbed dose or the effectiveness of anti-radiation drugs through
changes in radiation damage-related biomarkers has become a research hotspot. Therefore, this paper
reviews the biomarkers used in recent years to evaluate the radiation absorbed dose and the
effectiveness of anti-radiation drugs.
【Key words 】Radiation injuries; Radiation-protective agents; Radiation dosage: Biomarkers
Fund programss: National Natural Science Foundation of China (81673106); Chinese Academy
of Medical Sciences Medical and Health Science and Technology Innovation Project (2017-I2M-3-01救世军
9)素娥篇
DOI ：10.3760/cma.j 121381 -202009038-00019
根据美同食品和药品监督管理局（food and drug administration,FDA)的定义，生物标志物是 一种可以被检测到的生化指标，可以反映特定的生 理学、病理学或过程，评估不同类型的生物学 特性或参数111因此，生物标志物对鉴定疾病表型 和开发药物至关重要，生物标志物主嬰包括基因序 列、微小 RNA(microRNAs,miRNAs)、长链非编 码 RNA(long non-coding RNAs,IncRNAs)、代谢物、微生物、细胞因子和趋化因子等。目前，美 国FDA已批准了约150种药物作用于机体后产生 的生物标志物m，然而都与辐射不相关。多个潜在 的生物标志物正在确认中，其中一些具有抗辐射应 用价值
抗辐射药物研发已有70年的历史，虽然研究 者研发了一些效果较好的药物，但可以应用于临 床
、效果好且不良反应小的抗辐射药物很少。例如
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氨磷汀，由于会使患者产生恶心和低血压等不良反 应，使得临床应用受限充分研究辐射损伤的作用 机制，对丁•研发抗辐射药物至关重要，而辐射损伤 生物标志物的研究是其中重要的一环美国FDA 明确规定.如果一种生物标志物审查合格，就4以在多个相关的药物中使用，从而加快药物的研发 进程[丨-2〗。
除了与抗辐射药物相关的生物标志物之外，用 于评估辐射吸收剂量的生物标志物也很重要因为 在发生大规模的核事故时，需要快速评估大量伤员 的个人吸收剂量，并据此制定辐射救治方案。近年 来，有研究者尝试用血液学、生化和细胞遗传学参 数来估算辐射吸收剂f i，如C反应蛋白、淀粉酶 和细胞因子，然而这些标志物个体间差异大，并且 会随炎症和感染等因素波动|31。0前，淋巴细胞耗 竭分析和双着丝粒染体分析是用于评估辐射吸收 剂量的“金标准”，但是淋巴细胞耗竭分析耗费时 间较长，而双着丝粒染体分析技术含M高，劳动 强度大，需要专业人员操作另外，磷酸化组蛋 广1H2AX(phosphorylated histone H2AX,Y.H2AX)是检测DNA双链断裂的最佳生物标志物，然而最 佳检测时间是照射后0~2 h，随后Y-H2A X表达水 平急剧下降，因此检测窗口很窄。综上，新型生物 标志物应该对辐射敏感、稳定性好，并且能以非侵 入性或微创性的方式进行快速和重复检测。随着代 谢组学、免疫组学和基W组学应用于辐射剂量学领 域，基因转录标志物（miRNAs、IncRNAs等)、辐 射代谢物和新的测量技术等丰富了辐射生物标志物 的范围，我们对近年来辐射相关新型生物标志物的 最新研究进展予以综述
1与抗辐射药物相关的潜在生物标志物
抗辐射药物在体内作用产生的生物标志物与该 药物的药效相关，理想的生物标志物应从以下4个 方面考察：（1)是否与药物的作用机制相关；（2)是 否与存活率相关；（3)是否可以在多个物种间观察 到；（4)是杏可通过相对微创性技术获得，并可进 行分析M化m。
1.1粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony
stimulating factor,G-CSF)和白细胞介素 6
(interleukin,IL-6 )
氟化氢
CBLB502(Entolimod)是美国FDA授权作为急性福射综合征(acute radiation syndrome,ARS)的指定药物，并获得了新药临床试验授权|5]:G-CSF 和IL-6是CBLB502在体内发挥辐射防护作用和 缓解作用的关键细胞W子，对受到急性照射的小鼠 注射G-CSF或IL-6中和抗体可以消除CBLB502 的辐射防护作用[61，W此G-CSF和1L-6可能作为 潜在的生物标志物，以证明CBLB502通过刺激机 体产生G-CSF和IL-6而发挥抗辐射作用另外，该结果也在小鼠、犬科动物和非人类灵长类动物 (non-human primates,NHPs)模型中得到验证〖1许多研究结果表明，给予受到6°Co丫或X射线照射 的小鼠（8〜10周龄的CD2F1或C57BL/6.丨雄鼠）多种抗辐射药物[5-雄烯二醇（5-AED)、S-生育=烯 酚（GT3)、丫-
生育=烯酚（DT3)和琥珀酸生育酚(TS>]，结果发现，G-CSF和IL-6水平以时间依赖 的方式升高〜°]。使用G-CSF或1L-6抗体同样可 以消除5-雄烯二醇(5-AED)、5-生育三烯酚(GT3)、Y-生育三烯酚（DT3)和琥珀酸生育酚（TS)对 小鼠的辐射防护作用如果美国FDA批准将G-CSF 和1L-6作为抗辐射相关的生物标志物，可能会加 快以上多种抗辐射药物的研究进程G-CSF已经 被美国FDA批准用于减轻由致死剂M：辐射引起的 造血系统ARS[I I]。期待G-CSF可以作为与抗辐射 药物相关的潜在生物标志物，为辐射损伤救治方案 的制定提供参考。
1.2瓜氨酸
瓜氨酸是小肠细胞桴氨酰胺代谢的终产物，对小肠上皮具有组织特异性，其血浆浓度与肠道组织 损伤程度呈负相关迄今为止，只有瓜氨酸被确定 为辐射诱导肠道损伤和肠上皮细胞£失的循环生物 标志物1121Jones等1131连续采用IL-11处理全身受 到致死剂量X射线照射的小鼠(8〜10周龄的C57BL/ 6J雄鼠)，结果发现，其血清瓜氨酸水平回升明5A 加快，并且小肠健康状况恢复很快，IL-11处理组 的小鼠生存率高于单纯照射组，该研究结果表明瓜 氨酸或可作为潜在的生物标志物，这说明1L-1I在 体内通过瓜氨酸发挥抗辐射作用此外，经IL-11 处理的小鼠30 d存活率和肠隐窝存活率显著高于 单纯照射组肠道损伤水平与瓜氨酸之间的相关性 已在小鼠实验中得到了充分验证，美国FDA规定 生物标志物应广泛存在于多个物种中。还有研究结 果发现，NHPs和哥廷根小型猪(gottingen minipig ,
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GMP)受到致死剂量照射后，出现胃肠道ARS,N 时血清瓜氨酸水平显著降低|141。因此，这也间接论 证了瓜氨酸的表达水平可以用来评估抗辐射药物的 效果。
1.3其他
除G-CSF、IL-6和瓜氨酸之外，其他抗辐射 药物的潜在屮物标志物』卜：存：研究中Basile等〜的 研究结果发现，低荆量的HemaMax(—种重组人 IL-12)可通过促进造血、免疫和胃肠功能的恢复，提高受照小鼠（C57BL/6J雌鼠）和NHPs的存活 率，同时®為地提高广血浓中十扰素Y(interferon-Y，IFN-y)的水平:，进一步的研究结果发现，IFN-丫可以评估不同物种间等效药理作用对应的剂量，实 现物种间剂M转换，这提小•IFN-丫可作为抗辐射药 物潜在的生物标志物1151也有研究结果表明，用 (E)-4-竣基苯乙烯基-4-氯笨q I基砜钠盐(Ex-RAD)处理 受到10 Gy6U Co Y或137C s射线照射的细胞，磷脂酰 肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)通路活化，并 且磷酸化的Akt(pAKT)以剂量依赖性方式增加，因此 pAKT可作为抗辐射药物潜在的生物标志物，表 明（E)-4-羧基苯乙烯基-4-氯苯甲基砜钠盐具有抗 辐射作用
2用于辐射吸收剂量估算的潜在生物标志物
可靠的生物标志物对于快速准确评估辐射吸 收剂量和实施有效的应对措施至关重要然而目前 还没有最佳的生物标志物来评估辐射吸收剂量。我 们总结了多种州于估算辐射吸收剂f i的潜在生物标 志物。
2.1肠道微生物
人和动物身上的微生物绝大多数寄生在肠道，可以随粪便排出体外对GMP、雄性BALB/c小 鼠和NHPs模型的研究结果表明，辐射"丨以引起粪 便中特定肠道微生物的十：度发生变化，这表明某 些微生物对衍主全身照射很敏感，具备作为辐射生 物标志物的潜力[17_18]。例如在GMP和中国恒河猴 ARS的模型中，这些动物肠道中的微生物呈现出 可预测和剂M依赖性的变化将二者暴露于5个不 同的剂量水平下，随后对其粪便标本进行高通量测 序，结果发现，普氏杆菌、乳杆菌、梭状芽孢杆菌 和振荡杆菌的丰度与辐射剂量呈著正相关(P<0.05)除此之外，普氏杆菌、振荡杆菌和密螺旋体与GMP的存活率密切相关，链球菌与中国恒 河猴的存活率相关，该研究结果表明，肠道微生物 中的特定成员是衡量辐射吸收剂量的可靠生物标志 物1161在另一项采用基因芯片分析Wistar大鼠受 X射线照射后肠道微生物组成的研究中，结果发 现，类杆菌科、乳杆菌科和链球菌科的12个菌株 在受到辐射后16SrRNA水平升高，47个单独的梭 菌科菌株的16SrRNA水平下降这表明肠道微生物可用于评估辐射吸收剂量以上潜在的生物标 志物普遍存作于人和动物的粪便中，且这种基于分 析肠道微生物的技术是非侵人性的，便于操作=基 于以上优点，肠道微生物代表了一种新®的生物标 志物，可以S著扩大辐射吸收剂量评估的范围和提 高准确性.
此外，肠道微生物的代谢物质与辐射吸收剂量 也有一定的相关性。C57BL/6J小鼠受到0〜8 G yX射 线全身照射后，在肠道微生物的代谢物质中，37种化合物的浓度与辐射剂量相关，艽中嘧啶水 平与辐射剂M呈正相关，氨酸代谢水平与辐射剂 量呈负相关|:'这表明肠道微生物的代谢物也是 潜在的估算辐射吸收剂量的生物标志物
2.2 mRNA
mRNA是基因表达的桥梁，mRNA将DNA的遗传信息传递给下游的靶标和信号通路，我们据此 推测mRNA作为生物标志物的研究是非常冇前景的 人外周血淋巴细胞的辐射生物标志物在紫外线照射 后24 h出现，虽然mRNA的水平一般随时间的推 移而降低，但许多生物标志物在照射后72 h仍显著升 高[2\低剂M(2〜50 cGy)辐射可以诱导正常人淋巴 细胞某些特定的mRNA转录水平上调，其中细胞 周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A基因(CDKN1A)和 生长抑制及DNA损伤诱导基W(GADD45)的mRNA 表达水平在上调的同时呈线性剂量效应关系122]。因此，细胞基因表达的相对水平可以用来估算辐射 吸收剂量：
2.3 miRNAs
miRNAs是由18〜24个核苷酸组成的非编码R N A由于其尺寸较小并且受外泌体保护，因此 miRNAs相对稳定3另夕卜在同一物种的个体中，miRNAs重现性好。基于以上2个特性，体液中 的miRNAs可以
作为很多生理反应和病理阶段的 生物标志物[231。目前对辐射生物剂M敏感的
国际放射丨欠核咲学杂志2021 年2 月第45 卷第2 期I n t J Radiat Med Nucl Med, February 2021, Vol.45, No.2
miRNAs的研究正在进行，Dinh等1241的研究结果 发现，小鼠(C57BL/6J雌鼠)经l~8Gy单次全身照 射后血清中miR-150的水平随照射剂量的增加呈依 赖性降低，在随后的时间点(48 h和72 h)或更高剂 量(8〜12 Gy)下同步降低：研究者又进一步研究了 不同组別的小鼠接受单次或分次的相同照射剂量 后，结果发现，血清中miR-150水平的变化趋势 一致，这进一步证实了 miR-150作为潜在生物标 志物的敏感性和稳定性血清中的miR-23a-3p对 辐射损伤没有反应，而进化保守的miR-150-5p在 小鼠和NHPs l37Cs( 110 cGy/min)全身照射模型中 显示出剂量反应性125]因此，用miR-23a-3p标准 化miR-150-5p的水平，可以减少个体间误差例如最新一项基于双 miRNA法(miR150-5p/miR-23a-3p)估算电离辐射吸收剂量的研究结果显示，在 照射后数小时或1周内，仅用小鼠（6〜10周龄的 C57BL/6J小鼠）的一滴血就可以估算低剂量范围 (0.5〜3.5 Gy)的辐射吸收剂量，分辨率较好[26]。综 上所述，基于miRNAs的敏感性、稳定性和准确 性，其在辐射事故的分诊中具有广阔的前景。
除单个的miRNAs可以作为潜在生物标志物用 来评估辐射吸收剂量外，另一项研究结果发现，特 定组成的miRNAs也具备作为生物标志物的潜力，该研究结果显示，第1组5个miRNAs(miR-130a-3p、miR-
150-5p、miR-142-5p、miR-706 和 miR-342-3p)能够区分出受到0 G y和2 Gy n7Cs y射线照射(110 cGy/min)的小鼠，并且照射后7 d仍然可以将 3^)!第2组3个〇1丨1^八5汕11-341>3卩、〇1丨1^126-3口和 miR-17-3p)同样能够在辐射暴露后24 h和7 d区分 低亚致死剂量和高亚致死剂量的辐射；第3组 5个miRNAs能够在24 h内区分6.5 G y和8 G y的照射(分別为高亚致死剂量和高致死剂量)[25]。值得 注意的是，每组中没有一个单独的miRNAs能够 区分 〇Gy与 2 Gy、2 Gy与 6.5 Gy、6.5 Gy与 8 Gy 的辐射剂量。Aryankalayil等[271利用小鼠(6〜8周龄 的C57BL/6J雌鼠）模型证明，血浆miRNAs表达 特征谱可以区分接受0.5、2、10 Gy X射线全身照 射的小鼠，其准确率、灵敏度和特异度都在90% 以上。上述研究结果表明，基于miRNAs变化的 生物标志物或可成为有效测定生物剂量的工具：2.4 IncRNAs
IncRNAs是一类长度超过200个核苷酸的类mRNA转录物，存在于约80%的转录物中[2X1: IncRNAs会因细胞类型的不同而特异性表达，并对 各种刺激作出反应Xu等[29]将体外培养的人支气 管上皮细胞分别暴露于2、4、8 Gy X射线中，通 过微阵列筛选出115个与辐射剂量存在线性关系 的IncR N A s虽然IncRNAs不编码蛋白质，位是 其可以在转录和翻译水平上调节基因的表达，因此，研究者进一步将115个IncRNAs共表达的mRNAs 进行功能预测，结果发现，这些IncRNAs会显著 影响p53信号通路这表明IncRNAs对于研究福 射损伤作用机制和推测辐射吸收剂量有一定的指 导作用虽然IncRNAs保守性较差，仍然有一些 IncRNAs被鉴定为与辐射损伤和癌症相关的生物标 志物Kabacik等1311报道了取自
健康人体的T淋 巴细胞中的 FAS-AS1(antisense RNA 1)IncRNAs在 照射后以剂量依赖的方式上调了5倍。目前，由于IncRNAs保守性差，因此只有一小部分IncRN As 被研究过，未来新技术的应用将有助于人类更深入 地了解 IncRNAs.
2.5蛋白质
近年来，有研究者利用蛋白质组学和生物信息 学技术手段，探索辐射作用于机体或细胞后蛋白质 的表达变化及其与剂M效应和时空变化规律：在雄 性CD2F1小鼠（12~14周龄)和GMP等动物模型的 研究结果中，血浆IL-18和IL-18结合蛋白(IL-18BP)的水平在Y射线照射后第1〜13天M著增加，并且 [L-18BP水平升高的第二阶段与致死辐射剂量密切 相关[32】_Ossetrova等[331对受到1~8.5 G y中子或6°Co y射线全身照射的NHPs的血浆蛋A进行分析，根 据C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A(SAA)、IL-6 和Flt3配体(Flt3L)等蛋白质的不同组合建立剂量- 效应校准曲线，曲线拟合性良好，因此，蛋內质生 物标志物的组合比任何一个单独的生物标志物具有 更高的准确性。为了得到更加贴近人体的数据，Lee等1341采用受到X射线照射(88 cGy/min)的人源 化小鼠识別出了 46种辐射响应蛋卩I，并选择了其 中4种蛋A [铁氧还蛋白还原酶（FDXR)、B淋巴 细胞瘤2基因相关X蛋白（BAX)、DNA损伤特异 结合蛋白2(DDB2)和肌动蛋白a l(ACTNl)]作为 辐射剂量估算的候选生物标志物然而以上蛋白质 是否可以作为辐射剂M效应的生物标志物仍需进一 步的研究和验证:
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3小结与展望
生物标志物对于疾病表型鉴定和药物开发至关 重要。在放射生物学领域，不同的生物标志物可用 于抗辐射药物的开发和评估辐射吸收剂f i在发生 突发性辐射事故时，这些类型的生物标志物的效川 和实施存在差异。尽管一些生物标志物已经被美 国FDA批准用于一些适应证，但对抗辐射损伤和 估算辐射剂量的生物标志物的研究尚处于空白阶 段。造成这种情况的原因有很多：（1)若将人体暴 露在辐射下是不符合伦理的，因此我们不可能通过 人体研究获得生物标志物；（2)发生辐射事故时，医疗人员将集中精力对受照者进行分类与，很 难及时从辐射暴露的受照者身上收集样本，并对这 些样本进行生物标志物的识别和验证；（3)用动物 模型确定生物标志物的过程是缓慢的，需要从小型 动物模型推进到大型动物模型，再根据等效性原则 推测；（4)大部分的辐射研究集中在全身照射，较 少涉及局部照射和复合损伤(辐射合并烧伤或伤口）然而实际情况下，局部身体暴露和复合损伤比全身 均匀辐射暴露的发生率更高。因此，局部暴露和复 合伤患者的生物标志物评价将是未来的探索方向针对以上问题，我们认为应扩大放射生物学研 究的范围，使其成为对未来研究者更有吸引力的领 域，例如引入代i射组学，可以检测辐射反应以及代 谢产物的变化，这是一系列放大蛋白质组和转录组 事件的结果另外，代谢物鉴定数据库的建立为临 床应用及在现实生活中实现人筛查提供可能，近 年来，
在大鼠和NHPs模型中，利用代谢组学分析 完成了涉及辐射剂量和时间依赖性的研究135]。考虑 到现有的潜在生物标志物的不足，识别更好的辐射 生物标志物非常重要:，随着该领域合作研究和资金 的增加，预计未来在关于估算辐射吸收剂量和评价 抗辐射药物有效性方面的生物标志物的研究将取得 快速进展：
利益冲突木研究由署名作者按以下贡献声明独立Jf•展，不涉及仟 何利益冲突
作者贡献声明成明慧、龙伟负贵文献的查阅、综述的撰写；徐文 清负责综述的指导与审阅
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