PARADIGM-HF试验结果公布后的5年多时间里，越来越多的数据进一步支持将脑啡肽酶抑制剂加入到传统的联合用药方案中。近日，J Am Coll Cardiol HF发表的一篇文章对沙库巴曲缬沙坦相关研究结果进行了回顾，并对其前景进行了展望，包括潜在的新适应证。
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简介
2014年PARADIGM-HF试验结果公布后，沙库巴曲+缬沙坦的联合用药一举成为指南的心衰一级推荐用药。沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），它是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂（NEPI）沙库巴曲两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物，同时具有ARB和NEPI的作用，可以通过同时抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶，起到利钠利尿、舒张血管以及预防和逆转心肌重构的作用（图1）。 辽宁石油化工大学学报图1 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂作用机制示意图
注：RAAS，肾素－血管紧张素－醛固酮系统；ANP，心房钠尿肽；BNP，B型利钠肽；ARNI，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂；NP，利钠肽；AT，血管紧张素受体；Ang，血管紧张素
相比于依那普利，沙库巴曲缬沙坦与B型利钠肽和环鸟苷单磷酸（cGMP）水平降低相关，cGMP反映了利钠肽和脑啡肽酶抑制直接/间接作用引起的细胞内第二信使数量升高的水平。 N末端B型利钠肽与N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）并不是脑啡肽酶抑制的直接底物，沙库巴曲缬沙坦后肌钙蛋白水平显著降低，这反映出心脏壁应力和心肌损伤的明显改善。在PARADIGM-HF试验中，沙库巴曲缬沙坦表现出强大又稳定的NT-proBNP水平降低作用，通常发生在前四周，在其他试验中更早。
除此之外，显著降低了醛固酮、可溶性生长刺激因子基因表达2蛋白（ST2）、基质金属蛋白酶与其特异性抑制剂水平，反映其抑制心肌纤维化的能力。与依那普利相比，胶原蛋白氨基端前胶原肽1型（PINP）和III型（PIIINP）水平降低，胶原合成减少。PROVE-HF试验将进一步检测其他生物标记物。
逆转心室重构
褐变度ACEI、ARB、β受体阻滞剂与心脏再同步化的临床获益源于对适应性心室扩张和肥厚以及收缩功能减退的作用。有人提出，脑啡肽酶也能够逆转这种心室重构。
根据PARAMOUNT II期试验结果，相比缬沙坦单药，沙库巴曲缬沙坦能够显著降低患者的左心房大小与容积；临床前急性心肌梗死和心力衰竭模型也显示脑啡肽酶抑制剂可改善心室重构；在心衰或伴明显二尖瓣反流的患者中，二尖瓣反流与左心舒张末期充盈体积得到显著改善。 PROVE-HF试验结果表明，沙库巴曲缬沙坦对心衰患者的左心室射血分数（LVEF）有9.4%（95 CI 8.8-9.9; P<0.001）的绝对提升，而这一结果与NT-proBNP的变化相关。这些研究也提示，沙库巴曲缬沙坦的临床获益或与其逆转心室重构的作用相关。
2019最新国产理论 正在招募患者的PARADIGM-MI试验，将会提供心梗后左室功能障碍/心衰的患者中脑啡呔酶抑制剂对心室重构影响方面的更多数据。另外，一项正在进行的试验比较了沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦在无症状患者中的作用。
彭清泉>稳定同位素
临床获益：沙库巴曲缬沙坦 vs. RAS抑制剂
PARADIGM-HF试验结果公布后的事后分析数据，提供了许多更细致的患者获益的临床视角。
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