北京协和医学院中国医学科学院博士研究生学位论文
?OATPlBl／BCRP／MRP2转运体基因多态性对 心血管药物体内过程影响的研究?
摘要 一研究背景
人体对药物反响(包括药代动力学和药效学)的巨大个体差异源于机体内各种 功能蛋白的分子变异。有关分子变异的研究，主要集中在基因变异对于上述蛋白的 表达和功能的影响。虽然肝药酶的基因多态性已有广泛研究，但是有关肝肾转运体
的基因变异研究较少。根据药物的转运方式，药物转运体可分为外排转运体(ⅧR1、
MRP、BCRP等)和摄取转运体(OATP、OATl等)两种主要类型，药物摄取和外 排转运体的联合作用是药物吸收和消除过程中的关键性因素。
OATPlBl／BCRP／MRP2组合代表了在有机阴离子药物肝脏转运中起重要作用 的三大转运体。药物先经由O筒瞪181摄取，随后通过BCRP或MRP2排泄，构成 了药物肝胆排泄的矢量转运过程。它们的转运功能受各自特定的基因多态性影响，
并直接影响底物药物的药物代谢特征及其药理、毒理效应。系统研究
OATPlBl／BCⅪ懈2转运体基因多态性对底物药物体内过程的影响十分重要。目
前国外有关OArPlBl／BCRP仃Ⅲ心2转运体基因多态性影响心血管药物的综合研究 多处于体外细胞水平，而在人体整体状态下进行该转运体组合对药物体内过程的影 响研究较少，国内此方面的研究尚为空白。
鉴于O筒rPlBl／BCRP／MRP2在介导人体生理功能和药理效应中的重要作用，及
其在药物肝胆转运矢量过程中的协同作用，本课题选择OArPlBl／BC洲RP2在心
血管药物中的共同底物缬沙坦、匹伐他汀、瑞舒伐他汀和依那普利作为研究药物， 系统研究OA聘181／BCRP／MRP2各等位基因多态性在药物体内过程中的作用，明确 主要效应基因，探讨临床用药出现个体差异的机制，为临床实施基因导向性个体化 用药提供依据。
二研究内容及结果
本研究包括5局部内容，共入选136名受试者，在查明OATPlBl、BCI心和 MI心2常见基因突变在中国汉族人分布特征的根底上，通过严格设计的临床试验，
在人体整体水平下，探讨OATPlBl／BCRP脚2基因多态性对临床重要的心血管药
物底物(依那普利、缬沙坦、匹伐他汀、瑞舒伐他汀)体内转运过程的综合影响。
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第一局部oATPlBl、BCRP和MRP2基因多态性在中国汉族人中的分布 研究目的
查明OATPlBl、BCRP和凇的主要突变位点(OArPlBl：521T>C和
388A>G：BCRP：421C≥A和34G>A；MRP2：．24C>T和3972D叮)在中国健康男 性汉族人中的分布。
研究方法 1．研究对象：招募136名汉族健康男性受试者，彼此间无血缘关系。
2．基因多态性检测：采用直接测序法对以下各转运体相关位点进行基因分型，包括： (1)有机阴离子转运多肽OArPlBl：521D℃和388A>G； (2)乳腺癌耐药蛋白BCRP：42lC>A和34G>A； (3)多药耐药相关蛋白MRP2：-24C>T和3972C>T。
研究结果
1．在健康中国男性人中，OATPlBl 521T>C和388A>G突变等位基因的发生频 率为11．8％和73．2％。梁涛
2．BCRP 421C>A和34G、哈突变等位基因的发生频率为30．5％和34．6％。
3．MI冲2．24C>T和3972C>T突变等位基因的发生频率为18．8％和19．5％。
4．以上基因突变均为中国人中的常见突变，其发生频率与日本、韩国等亚裔人 种接近，但与白种人和黑人显著不同，可反映中国人基因频率分布特征。
第二局部 OATPlBl和Ml理2基因多态性对依那普利人体药代动力学的影响 研究目的
探讨OATPlBl和MRP2基因多态性对依那普利及其活性代谢物依那普利拉人 体药代动力学的影响。
研究方法 1．研究对象：共32名健康男性受试者入选本研究。按以下方式分组：
(1) OATPlBl 521T>C基因型：521TC．CC突变组(n-6)，521TT野生组
长春工程学院学报(n号26)：
(2) 为研究MRP2影响，在排除OATPlBl 521．I>C变异影响后，对521TT野 生型受试者(n_26)按MRP2．24C>T位点进行分组：．24CC野生型(n-16)，
．24C1VrT突变型(n．10)。 2．试验设计：受试者每日口服规定剂量的依那普利，连续7天；采用液相谱．串
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