降血压新药——替米沙坦
1. 概述
替米沙坦由德国Boehringer Ingenlheim公司研制开发，1998年获美国FDA批准在美国上市，商品名为MICARDISRR，随后相继在十多个国家上市，上市剂型为片剂，现我国上海信谊嘉华药业有限公司已将该产品国产化，并已上市，商品名嘉瑟宜。
替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体（AT1型）拮抗剂。替米沙坦通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ与许多组织的AT1受体的结合，从而抑制了血管紧张素Ⅱ收缩血管和分泌醛固酮的作用，引起血压降低。此外，在体内许多组织中存在AT2受体，替米沙坦与AT1受体的亲和力大约是与AT2受体亲和力的3000倍，因此选择性很强。并且不抑制ACE，不影响缓激肽的反应，也不与其它激素受体和离子通道结合或产生阻断作用。 对于高血压患者，替米沙坦可降低收缩压及舒张压而不影响心率。替米沙坦的抗高血压效果与其它类型的抗高血压代表药物具有可比性。替米沙坦如突然中断，数天后血压逐渐恢 复到前水平，不出现反跳性高血压。在直接比较两种抗高血压药物的临床实验研究中，替米沙坦组的患者干咳发生率显著低于血管紧张素转换酶抑制剂组。 2. 临床药效及特点
（1）药代动力学显示：作用迅速（0.3h），持续时间长 （35.4h），降压时对心率的影响小。
（2）同依那普利比较：降压效果优于依那普利，两者同利尿剂合用，效果仍为替米沙坦好，且咳嗽发生率少。[6][11]
（3）同赖诺普利比较：降压(收缩压和舒张压)效果更为明显，咳嗽发生率替米沙坦组（16%）明显低于赖诺普利组（60%）。[4]
（4） 同阿替洛尔比较：降压效果相当，副作用(阳痿和疲劳)发生率低。
（5）同氨氯地平比较：替米沙坦组在服药后的四小时内和早上六点到十二点显著性地降低心率。[6][11][12]
总之替米沙坦与其它类抗高血压药物相比有以下特点：具有受体作用的专一性，抗高血压作用显著，具有良好的利尿作用，能改善心肌狭窄障碍，用药安全，耐受性良好，1日1次，服用方便。另外，它对高血压患者的血管内皮功能和心脏起保护作用，同时还对高血压肾病及糖尿病肾病也有保护作用。
3. 替米沙坦与沙坦类药物的比较
目前临床使用的AngⅡ受体抑制剂为非肽类药物，依据结构可分为三类：
A摆平就是水平、联苯四氮唑类：氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦。
B、非联苯四氮唑类：依普沙坦、替米沙坦。
C、非杂环类：缬沙坦。
替米沙坦特有的异芳香修饰基团，使该药脂溶性很强，具有很好的组织穿透性。同时，异芳香基团使替米沙坦与AT1受体的亲合力增强，从而使其对血管紧张素Ⅱ的拮抗作用更为强大。 替米沙坦是拥有独特化学结构的药物，可有效控制血压长达24小时，尤其可良好控制
清晨高血压，副作用少且耐受性好。替米沙坦的突出特点是，在高血压的同时还可保护靶器官，并可防治相关的伴发疾病，适用于对其他降压药物不能耐受或过敏的高血压患者。
（1）替米沙坦与氯沙坦的比较[1][5][8]
替米沙坦降压效果明显大于第一代的沙坦类药物氯沙坦，从体内试验来看，本品与大鼠肺组织AT1受体结合，其抑制常数较氯沙坦强6倍。替米沙坦的生物利用度（50%）明显高于氯沙坦（30%），因此剂量也小于后者，故毒副作用也小。替米沙坦具有比氯沙坦更好的耐受性,更持续稳定的降压效果有毒胶囊,具有服用简单、安全、有效的优点。尤其对于应用ACEI药物引起的咳嗽而难以坚持用药的患者,本品是理想的替代药品。
（2）替米沙坦与坎地沙坦的比较[8]
替米沙坦和坎地沙坦是仅有的2个每天服用一次的降血压药，虽然坎地沙坦作用强度大，应用剂量小，但替米沙坦比坎地沙坦的半衰期更长，是沙坦类作用时间最长的降血压药。它也是一个非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，可选择性地、难以逆转的阻滞AT1受体，而对其
他受体系统,尤其是涉及心血管系统的受体无影响。电脑知识与技术
（3）替米沙坦与缬沙坦的比较[8][10]
替米沙坦的生物利用度（50%）明显高于缬沙坦（30%），因此剂量也小于后者，故毒副作用也小。动态血压监测比较替米沙坦和缬沙坦对轻中度高血压患者的疗效临床试验表明：替米沙坦80mg/d与同剂量的缬沙坦相比,在服药间歇的后6小时内对舒张压的降压效果更好，可能为替米沙坦有更长的半衰期或更强的降压作用之故。研究证实24小时内以及在服药间歇后6小时内，替米沙坦具有更持续稳定的降压效果。
7. 国产的替米沙坦片与进口药品体外溶出的比较
通过对国产信谊嘉华生产的替米沙坦片和进口勃林格殷格翰（参比制剂）的替米沙坦片,商品名：美卡素。体外溶出度的相似因子f2以及与参比制剂的相似程度比较。
结果：自制制剂与参比制剂在0.1N盐酸、水与pH7.4的缓冲液溶出介质中的相似因子f2分别为52.79，51.15和51.29。在pH4.5的溶出介质中，自制制剂与参比制剂均不能很好的溶出。因此由信谊嘉华生产的替米沙坦片的溶出度与勃林格殷格翰制剂相似。自制制剂与参
比制剂等效。
新东泰娱乐广场结论：用相似因子能指示出自制制剂与参比制剂的溶出度的相似程度。信谊嘉华生产的替米沙坦片与勃林格殷格翰的替米沙坦片剂体外溶出度相似。
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童年的发现教案5. 国产的替米沙坦片与进口药品临床生物利用度比较
20名男性健康志愿者随机交叉单剂量口服80mg替米沙坦片试验制剂后，对照制剂德国Boehringer Ingenlheim公司美卡素为参比，用梯形面积法（AUC）估算替米沙坦制剂的相对生物利用度为97.3%±15.4%（72.1%~120.7%），生物利用度符合要求。单剂量口服80mg替米沙坦试验制剂和美卡素对照制剂后时曲线末端相消除半衰期（t1/2）、平均驻留时间（MRT）、峰浓度（Cmax）、峰时间（tmax）、AUC0~48、AUC0~∞分别为：24.6±10.5h和23.1±7.11h，24.1±11.2h和22.2±6.46h，347.3±122.5ng/ml和339.2±108.1ng/ml，0.99±0.34h和0.94±0.36h，1526.3±563.8ng.h/ml和1587.0±609.6ng.h/ml，1812.6±666.2ng.h/ml和1854.2±683.1ng.h/ml。经三因素方差分析显示替米沙坦制剂和美卡素对照制剂药代动力学参数tmax、InCmax、InAUC0~48均无显著性差异（p>0.05），进一步对InCmax、InAUC0~48进行双单侧t检验，结果显示两种制
剂生物等效。
6. 总结
高血压是老年人的常见病和多发病，替米沙坦是此类药物中第一个真正的“1日1次”药物[12]。在目前已上市的沙坦药物中，替米沙坦的半衰期最长，是沙坦类抗高血压作用时间最长的降血压药[13]，值得临床推广应用。由上海信谊嘉华药业有限公司生产的嘉瑟宜无论从体外溶出度，还是临床效果，都与进口的替米沙坦均接近，并且价格更容易接受，减轻了病人的负担。
7. 参考文献
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[2] 郦尧旺，刘兆龙．替米沙坦和贝那普利老年高血压病疗效和安全性的比较研究[J]．浙江临床医学．2006．7：710
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[9] 胡家荣，邓明，陈坚平．“沙坦类”抗高血压新药市场调研．广东药学院学报．2001．3
[10]徐予，虎子颖，徐岩．替咪沙坦与缬沙坦降压疗效的对比观察．中华老年医学杂志．2003．9
[11]罗雪琚．血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦高血压．心血管病学进展．2003（24）
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