维生素Ｃ的研究动态及新的前景
维生素C，又名抗坏血酸，是世界卫生组织及联合国工业发展组织共同确定的人类26种基本药物之一。近来，人们又认识到维生素C在心血管系统疾病和癌症预防和中可能发挥很重要的作用。
维生素C（维C）作为一种基本营养元素参与了胶原的合成、L-肉毒碱的合成及多巴转变为去甲肾上腺素。在生理条件下，维C也参与了机体内正常代谢而产生的自由基的泯灭。大多数动物可自身大量合成维C，但是人体在进化过程中丢失了这种能力。人类主要是通过维C特异转运体从饮食中摄取维C。但由于维C特异转运体本身表达水平低、易饱和及因底物饱和而引起的反馈抑制调节，血液中有效维C浓度维持在一个比较低的水平。血液中维C浓度的急剧下降会导致机体抗氧化能力下降，而造成体内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的积累。这种现象如果发生在老年人或者有进行性疾病（如:癌症，心血管疾病等）患者身上会加快疾病的进展。现就对维C转运体的功能与调节及维C的实验与临床研究中的作用作出总结，并且以现有的研究数据为基础提出维C对退行性疾病有潜在的作用。 1维生素C的转运
维C，有极性的大分子物质，不能通过简单扩散的方式通过细胞膜，而是通过葡萄糖转运蛋白（facilitative glucose transporters，GLUT）的易化扩散和钠-维生素共转运体（sodium vitamin C cotransporters，SVCT）的主动运输完成的。 什么是党性
1.1通过GLUT的易化扩散
GLUT对维C的运输是通过其氧化形式来（dehydroascorbic acid, DHA）来完成的，对还原形式的维C没有亲和力。
GLUT的有3种异构体，分别为GLUT1、GLUT3、 GLUT4。GLUT1、GLUT3主要定位于成骨细胞、肌肉细胞和视网膜细胞，调节这些细胞中DHA的流动。由于维C与葡萄糖使用相同的转运体，葡萄糖的吸收可造成对维C抑制。除了受到葡萄糖水平的调节外，还受到促卵泡生成素、胰岛素样生长因子-I和胰岛素等的调节。
1.2通过SVCT的主动运输
通过Km（米氏常数）计算得知，SVCT相对于GLUT有更高的亲和力，这就意味着SVCT是维C的高亲和力转运体。SVCT是在Na+的电化学梯度作用下转运维C的，因而被称为次级主动运输体[1]。
SVCT有两种异构体: hSVCT1(slc23a2)和 hSVCT2 (slc23a1)。近来人类基因组计划组织又将其命名为SVCT1 (SLC23A1)和 SVCT2 (SLC23A2)[2]。SVCT1主要在内皮细胞中表达，包括:胃、肾、肝脏内皮细胞；而SVCT2主要分布在代谢比较旺盛的器官，如: 脑、眼睛、胎盘，维持关键器官内维C浓度以保护神经元免受氧化损害，SVCT2有高的亲和力，但是转运能力较低[3]。
两种异构体的表达都受到抗坏血酸盐的反馈抑制。SVCT1是抗坏血酸的高效运输载体，其下调可有效地限制通过口服维C提高血清中维C的浓度[1]。而体内SVCT2的表达在转录水平受到抗坏血酸盐的调控，反馈调节机制对于我们提高维C浓度设置了障碍[4]。除了底物抑制外，研究人员在鼠的肝脏中观察到: 随着年龄的增长SVCT1的表达水平下降[5]。如果这种现象在人类中也存在的话就可以解释为什么老年人相比较年轻人需要更高水平的维C摄入才能维持血液中抗坏血酸的浓度。
在围生期的小鼠体内，SVCT2的表达是必须的，SVCT2可以通过胎盘运输维C到胎儿体内，促进胎儿新生器官的发育[6]。新生小鼠如果缺失SLC23A2基因后，由于和脑出血而死亡，说明在新生儿发育过程中维生素C在肺及脑的发育中发挥至关重要的作用。近来发现在人类的SLC23A2位点有很多单核苷酸多肽性现象[7]；并且某些等位基因与人类的早产相关[8]，提示维生素C可能参与了人类的一些早产现象。
另外有研究人员设计了抗坏血酸的结构类似物:2-溴-6脱氧-L-抗坏血酸，它特异性结合SVCT转运体，为分别独立地研究SVCT和GLUT系统奠定了基础[9]。
1.3维生素C的生物利用度
饮食或饮食补充剂中的维C主要是通过小肠上皮细胞的SVCT1转运体吸收的，然后扩散至周围的毛细血管及循环系统[2]。血液中循环的维C通过肾小球血管床的过滤而进入鲍氏囊。当维C经过近曲小管时，又被围绕在肾小管周围的血管重新吸收，这主要是通过肾上皮细胞上的SVCT1转运体完成的[2]。总的来说，胃肠的吸收及肾的排泄决定了血液中维C的浓度，因而决定了其生物利用度。低浓度时，绝大部分维C的吸收是通过小肠完成，重吸收通过肾小管完成；高浓度时，SVCT1饱和，通过反馈抑制而使其表达水平下调，减少
肠道对维C的吸收及肾的重吸收[1]。生理上，维C的最大生物利用度大概在200 μmol/L左右[10]，而在人体内正常情况下大概在60~100 μmol/L[11]。
2心血管系统疾病（CVD）
2.1 流行病学证据
多食用蔬菜水果可降低心血管疾病發生的危险，这可能与其富含维生素C、维生素E等抗氧化物质有关；并且有证据证实CVD的发生与机体抗氧化能力异常有关[12]。
细川护熙2.2 氧化应激，维生素C和CVD
ROS和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）引起的氧化应激在CVD的发生发展过程中起了关键作用[12]。在心血管系统，氧化应激的效果往往被逐级放大，包括有:①ROS诱发的内皮细胞凋亡；②诱发炎症反应；③减少了胞内有血管扩张活性的NO（Nitric oxide）生成；④LDL（低密度脂蛋白）的氧化[13]。所有这些均可促进临床上CVD的发生。因而，那些有抗氧化作用的物质可以防止心血管系统免受氧化作用的损害[13]。
2.3 LDL的氧化修饰
在ROS的作用下，LDL可转化为具有高反应性的氧化形式（oxLDL）。巨噬细胞吞噬oxLDL后转化为泡沫细胞，oxLDL通过激活巨噬细胞增加了胞内的黏附因子和血管细胞黏附因子的表达；从而诱发炎症反应[14]及引发内皮细胞凋亡，以上过程均参与了动脉粥样硬化的发生发展。
2011年江苏高考数学2.4内皮NO和维生素C
NO是在NO合成酶(NOS)及其辅助因子6R-5，6，7，8-四氢-生物嘌呤的（BH4）的共同作用下，由L-精氨酸生成的。作为一种内皮因子，NO可松弛血管平滑肌、加速血液的流动及抑制白细胞对血管内壁的黏附[15]，以上作用机制均参与了抗动脉粥样硬化的形成过程[16]。
但是NO的生物合成途径易被ROS的氧化。在NAD（P）H氧化酶与非耦合状态的内皮NOS（eNOS）存在下，NO被氧化为过氧亚硝酸盐。过氧亚硝酸盐反过来氧化BH4，引起BH4与eNOS的解离，导致eNOS失活。非耦合状态的eNOS呈现酶活的转变，导致内皮NO减少[17]。
电子技术应用维C可通过调节NOS组件的氧化还原状态来保护正常状态的NOS，使内皮中BH4处于稳定状态[18]；并可减弱NAD（P）H氧化酶的活性及抑制过氧化物的产生[19]。
2.5维生素C与胶原
Gulo-/-（L-gulono-γ内酯氧化酶基因）基因缺失的小鼠，丧失了合成维C的能力，造成小鼠主动脉壁结构异常；而主动脉壁的缺失主要是由于缺乏胶原蛋白和弹力蛋白。Gulo-/-与Apoe-/-（载脂蛋白基因）双缺失的小鼠，在低维C食物喂养后，动脉粥样硬化的管壁上因胶原蛋白合成不足，导致血管壁易破裂及管壁的重构[20]。在人类中，胶原蛋白的缺乏是否与异常血管壁的形成有关还不清楚。
3癌症
1949年， Cameron等人进行了一项有争议的试验，说明大剂量维C的使用可以延长晚期癌症患者的生存时间[21]。而Moertel等人对维C在癌症中的有效性提出了质疑，进行了随机双盲试验，证实维C对晚期癌症患者无明显疗效 [22]。分析出现两种截然不同的试验结果的原因可能是由于维C的给药途径不同造成的：后者仅仅口服给药，而Cameron等人
口服给药的同时使用静脉注射给药。后者仅仅口服给药，由于受到肾脏排泄的影响使维C的最高浓度受到限制；而前者口服静脉给药同时进行，使其最高浓度可达到口服给药的70倍左右[10]。很显然，在Cameron等人的研究中病人血液中的维C可以达到极高的浓度，即可能达到药物的浓度。
3.1 静脉注射高剂量维C
维C的药物浓度为0.3～20.0 mmol/L，这相当于静脉给药的浓度，在体外实验证实可杀死某些癌细胞[23]。而维C的生理浓度仅为0.1 mmol/L，在此浓度下对癌细胞和正常细胞均无任何影响[23]。
在有明确疾病史的患者中，使用静脉注射维C观察对癌症进程的影响，在所有的病人中，高剂量维C延缓了恶性肿瘤的发展并提高了患者的生存质量[24]。高剂量静脉注射维C也能显著提高癌症晚期患者的全身情况，1周后39名患者的整体情况包括功能（例如:情感、认知）与全身症状（例如:疲乏、疼痛）都有显著改善[25]。尽管维C不能治愈癌症，但是成功地实现了一个重要目标:提高了癌症患者的生存质量，这对于晚期癌症患者来说是最大的欣慰。现在主要的问题是，对于血液中维C的浓度与效果之间没有建立有效的
联系。很多研究结果都是建立在与其他药物联合应用的基础上的，临床上很难评估维C的明确的效果[26]。维C开始了系统性的研究，已经处于Ⅰ期临床试验阶段，考察其高剂量静脉注射时的有效性、安全性及药效动力学，系统地检测维C在癌症中的应用[26]。
3.2作用机制
3.2.1 抗氧化与促氧化在生理状态下，维C扮演着自由基清道夫的作用，保护细胞免受氧化作用的損害。维C也可以通过预防DNA氧化突变、预防脂类的氧化及修复氧化损害的氨基酸等功能而达到保护细胞的作用，其中预防DNA免受氧化突变是可以预防癌症的发生。
noetv维C，也可以作为促氧化剂，有点自相矛盾的感觉。正常体内的过渡态金属（如: 铜、铁），以被蛋白质包裹的非活性形式存在，可被抗坏血酸盐还原，还原后可促进过氧化氢转化为氧化能力更强的氢氧自由基。。
维C是作为抗氧化剂还是促氧化剂决定于以下3个因素:①胞内氧化还原的微环境；②是否存在过渡态金属；③自身的抗坏血酸盐浓度。
3.2.2 信号传导、基因表达和维生素C胞内氧化还原环境的改变可调控信号传导途径中部分
基因的表达，进而调节细胞周期、细胞分化及细胞凋亡。如：维C在药物浓度1 mmol/L时，可以下调胞质内Bcl-2与Bax的比值，诱导蛋白酶的释放及细胞凋亡[27]。维C也可抑制NFκB的激活，NFκB是一种快速的转录调控因子，这种机制是通过维C预防TNF-α介导的抑制剂的降解完成的[28]。
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