CK注：4月20日，所谓的“世界高尿酸血症日”即将到来。420ummol/L是高尿酸血症的通用定义，4月20日作为“世界高尿酸血症日”，大概也源于此，以此提醒公众预防高尿酸血症以及后续可能出现的痛风等危害。比如：
nba劳资纠纷∙CK影像系列02-痛风石
但是，同时需要强调的，这个疾病日并未到出处，也并非国家规定的“疾病日”，但作为“三高”后的“第四高”理应得到重视。高尿酸血症和痛风是影响广泛的多学科常见病，除内分泌、风湿外，也越来越得到肾、骨、心血管等专业的重视，因此近年相关的各种指南和共识层出不穷，为高尿酸血症和痛风的规范化诊治打下基础。
距离4月20日“世界高尿酸血症日”还有8天......
所有科学抽象后都是数学
所有判断的理由都是统计学
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所有知识最终的形态都是历史学
C.R.Rao-统计与真理
内分泌医学史系列
高尿酸血症和痛风简史
专业版
Ver.CK20200419
陈康/整理
学术历史因为有着文献支持和教学传承会显得更为真实，而有时学术也在印证着历史，甚至推测史前发生的事情......
第一部分
阳性预测值
高尿酸血症和尿酸酶
与大多数哺乳动物不同，由于在人类进化过程中尿酸酶活性丧失，尿酸(UA)是人类嘌呤代谢的最终产物。这种变化，再加上肾脏的尿酸新吸收，以及西方化生活方式和饮食习惯，高尿酸血症患病率高，其所导致的后果如痛风的发病率也较高。高尿酸血症是发生痛风的主要危险因素，当血清尿酸水平升高时，这种危险呈指数增加，但总体而言仅少数高尿酸患者会最终导致痛风。除了与痛风相关，越来越多的证据表明高尿酸血症与高血压、肾病、代谢综合征、糖尿病和心血管疾病之间存在联系。
血清尿酸水平的调节是复杂的，饮食和肾尿酸转运蛋白的各种遗传多态性是高尿酸血症和痛风的主要原因。遗传因素和生活方式之间的相互作用在高尿酸血症和痛风的发生发展中均有重要作用，新西兰毛利人是一个明显的例子，该人因肾脏对尿酸处理的遗传缺陷而有明显的高尿酸血症和痛风的倾向。然而，在18世纪之前，这一人中并未提到痛风的案发生，在那个时期，瘦但强壮的古代毛利人以红薯、芋头、蕨根、鸟和鱼作为主要食品。在20世纪初引入低乳制品、高脂肪肉类和碳水化合物饮食后，肥胖症和痛风的流行迅速出现。他们的饮食急剧变化和西方化的生活方式，使其成为世界上痛风发病率最高的地区。这表明，如果暴露于其他风险因素，如高嘌呤含量饮食、肥胖、饮酒量增加或使用利尿剂，遗传易感人将发展为高尿酸血症和痛风。
单纯高尿酸血症本身不太可能出现在历史中，因为那时人们还无法检测尿酸，并且如果没有痛风发生，也无法辨认其可能存在的其他表现。但人类高尿酸血症的病因也会实实在在追溯至更遥远的历史中，尿酸酶基因的研究成为重要的切入点，也许人类尿酸酶活性的丧失，以及由此带来的尿酸的升高，才有了进化优势，未被自然所淘汰。节能基因假说就是其中之一。
序-一个高尿酸血症假说观潮教学实录
现如今，肥胖症和糖尿病随处可见，肥胖、痛风、糖尿病这些稍显现代的疾病可能与古猿的一个基因突变有关。
∙肥胖科普 l 肥胖、节能基因和尿酸酶（科普）
在2 600万年前的非洲东部，最早的猿类和猴类从共同的祖先中分化了出来。当时非洲可谓是热带伊甸园，充满落叶林和热带雨林，古猿可以尽情享用各种果实。古猿迅速繁衍，种族也呈现多样性。在这些古猿中，一部分的尿酸酶基因发生了突变，尿酸酶是血尿酸向更“终极”的产物代谢的关键酶，突变导致这一部分古猿的尿酸水平升高，这会让古猿摄取水果的果糖更容易转化为脂肪储存，所以在这个热带伊甸园里，常常能看到“胖猴”。
然而，全球温度正在逐渐降低，极地冰盖慢慢扩大，海平面也在慢慢下降。伴随全球持续变冷，气候也更加干燥，森林逐渐变成了稀树草原，水果在冬天也变得稀缺。对化石牙齿磨损及其釉质增厚的研究表明，此时一部分饥饿的猿类迁徙到欧洲，开始把块茎和根作为食物。然而在冬天里，欧洲古猿类逐渐开始挨饿。随着时间推移，当时的气候仍在不断变冷，这是自然选择对古猿最无情的清洗，大约在700万年前，欧洲的古猿最终消失了。但是一部分古猿幸存下来，存活下来的当然是那些容易储存脂肪、有着尿酸酶突变的“胖猴”，他/她们成为自然选择的幸存者。
这样，一个突变的尿酸酶基因使尿酸酶失效，从而使现在已经灭绝的古猿获得全新的性状，尿酸酶失效使猿类和人类更加善于储存脂肪，向脑部供应葡萄糖，这在食物匮乏时期，是很好的生存优势。这使它们从全球气候变冷的过程中幸存下来。这些幸存下来的欧洲古猿，有一些迁徙到了亚洲，成为了长臂猿类和猩猩的祖先，而另一些则回到非洲，演变出了非洲猿类和人类（图1）。
图1 或许节能基因就是它了
图片来源：环球科学
《艋舺》当然这一切都还只是推测，但节能基因的出现让人类在进化过程中更能抵抗饥饿，而尿酸酶的失活可能充当了这一关键角，而尿酸酶的缺失、血尿酸的升高，以及由此带来的痛风可能是人类得以生存的代价。
原始人类尿酸酶的丢失
前面提到的遗传和环境因素的重要性是由人类进化过程中尿酸酶的丢失决定的。大多数哺乳动物的血清尿酸水平都很低，因为尿酸被尿酸酶转化为尿囊素，尿囊素是一种可溶性很强的排泄产物，可溶解于尿液轻易排除。大多数鱼类和两栖动物的尿囊素（allantoin）被尿囊素酶（allantoinase）和尿囊酸酶（allantoicase）转化和降解，通过转化为尿囊酸后被降解为尿素和乙醛酸。在一些海洋无脊椎动物和甲壳动物中，尿素酶将形成的尿素水解成NH3和CO2(图1)。
图1 嘌呤代谢全示意图
尿酸酶的缺乏使尿酸成为人类和其他高级灵长类动物嘌呤代谢的最终产物，这也是成年男性血清尿酸水平达到∼6.0 老河口实验小学mg/dl的主要原因，而大多数哺乳动物的尿酸水平为<0.5–1 mg/dl。这使得人类特别容易受到饮食变化的影响，因此这也是人类成为唯一自发发生痛风的哺乳动物的主要原因。
尿酸酶的起源非常古老，存在于从细菌到哺乳动物的多种生物中，并且根据宿主生物的不同，具有不同的代谢活性。不同物种的尿酸酶之间存在交叉反应，具有相同的组织特异性和细胞位置分布，以及相似的分子量。因此，它表明不同物种的尿酸酶有一个共同的进化起源。
人类、部分高级灵长类动物和某些新世界猴（ New World monkeys）没有显示出任何可检测到的尿酸酶活性水平。这是由于该基因在进化过程中出现了几个突变，失去了功能。在新旧世界（Old and New Worlds）的其他猴类中，尿酸酶有中等活性，但只有小鼠和兔子的尿酸酶活性的1/2-1/4。
1992年，人类、黑猩猩（chimpanzees）和大猩猩（gorillas）中鉴定了尿酸酶基因的三个突变，包括两个无义突变（密码子33突变和密码子187突变），以及外显子3的剪接受体信
号突变（J Mol Evol,1992, vol. 34 (pg. 78-84)）。第33密码子突变也存在于猩猩中（orangutan）。基于人类进化的系统发育，认为密码子33突变发生在2400万年前；密码子187的突变发生在1600万年前，当时猩猩（orangutan）的进化已性成分支，遵循另一条路线；外显子3的突变发生在1300万年前，影响了人类/大猩猩/黑猩猩的物种品系。
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