解读BS ISO 19227:2018
骨科植入物的洁净度通用要求
引言
八目经过近四年的等待，BS ISO 19227终于于2018年3月26日正式发布。该标准由ISO/TC 150外科植入物技术委员会进行筹备，旨在为广大医疗器械制造商提供骨科植入物产品洁净度的要求，以及清洗过程确认和控制的测试方法指南。 在这个标准发布之前，能够供行业内制造商参考的植入物洁净度的标准多参照法国的NF S94-091（之前称为XPS 94-091）和美国的ASTM F3127，但前者由于过分界限分明且不够灵活，导致许多产品的清洗确认几乎完全相同；后者没有给出明确的接受标准，使制造商无从定义接受限度。本次的ISO标准在二者的基础上做了协调和统一，成为骨科植入物行业内产品洁净度的明确依据。
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简介
骨科植入物的洁净度是评估其生物相容性和对灭菌过程的微生物负载控制的关键步骤。而清洗通常作为一项关键工序用于去除前道加工过程中残留的污染物，可以通过机械、物理或化学等方式实现，其中产品表面的化学性质、污染物的化学性质、清洗工艺、产品设计（如组装件、盲孔、深长孔等会增大清洗
难度）、产品表面的大小和孔隙率等都会影响产品清洁的难易程度。产品可以根据相同的清洗工艺、类似的清洗难度、同样的接受水平分为不同的清洗家族（cleaning family），每个清洗家族由相同的最差样品（worst-case specimen）作为代表。
标准强调应建立正式的质量管理体系，在清洗过程的设计、确认和持续使用过程中采用风险管理的方法，识别关键过程清洗（critical in-process cleaning）和最终清洗（final cleaning）中的潜在危害，并至少解决以下问题：
a) 加工过程中产品可能接触的潜在污染物有哪些？
b) 这些污染物的风险有多大？
c) 污染物和产品材料会有哪些相互作用？
d) 是否会有前道的清洗或其他工序来去除这些污染物？
e) 清洗工序会带来哪些污染物？
f ) 清洗过程确认中所选择的测试方法是否能够评估污染物的水平？考虑检测限度、定量限度和方法的准确性。刘小华自杀
g) 每个清洗家族的接受标准是什么？
h) 经过确认后，需要采取哪些过程控制来维持洁净度水平？pfoa
i) 什么样的过程变更需要对产品的清洗进行再确认？
在评估清洗过程的性能之前，应识别可能的污染物，确定合适的测试方法，建立接受标准，这些都是风险管理过程的一部分。根据确定的接受标准，进行相应的清洗确认。
下图描述了清洗设计、确认和风险管理之间的关系。
镭战Figure B.1 – Design and validation of the cleaning process as part of the risk management
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清洗过程的设计
产品的清洗过程应进行充分的设计，以达到预先设定的洁净度接受标准。制造商应根据产品的加工工艺进行风险分析，合理设计关键过程清洗和最终清洗的工序位置，并进行验证和确认，以降低污染风险。
如果清洗结束时进行烘干，那么烘干也应作为清洗工艺的一部分。
清洗工艺的设计应不影响植入物的生物相容性和预期性能，并能够降低清洗介质、漂洗介质和清洗工艺可能带来的其他污染物对于产品的污染。对于植入物的最终清洗，为了避免产品在清洗后受到污染，应在产品最终清洗后、包装前采用合适的受控环境或保护措施。受控环境并不代表一定要使用洁净室，虽然洁净室经常用于无菌包装的产品，但对于非无菌产品并不是必须的要求。
制造商可以通过建立清洗家族来简化确认和持续过程验证的活动，在这种情况下需要解释和记录建立清洗家族的标准。当确定某个产品可以作为清洗家族的代表性样品时，应考虑洁净度规范、产品的清洗能力和清洗过程的等同性。将某个新产品加入到清洗家族中时，应确保该产品可以被最差样品所代表。
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清洗过程的确认
关键过程清洗和最终清洗都应该经过确认，以证实过程能够持续产生符合洁净度要求的产品。对于过程确认的指南，可以参考IMDRF SG3-N99-10-2004。
清洗过程的确认应考虑以下方面：
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a) 在风险评估中所识别的应该去除的污染物类型；
b) 植入物特征，包括植入物材料、形状和清洗介质能够到达的不同表面；
c) 清洗步骤，包括通过清洗介质去除表面的污染物、通过漂洗介质去除清洗介质、去除漂洗介质三部分。
清洗确认应对每种植入物或每个清洗家族进行，确认应包含过程极限下的挑战，以证明在最差情况下洁净度要求能够得到满足，过程能够持续产生符合洁净度要求的产品。清洗过程的确认方法指南可以参考ASTM F3127。
当采用清洗家族用于确认时，应使用最差样品在最差条件下进行确认，对于最差条件应考虑清洗过程的每一个步骤（如清洗、漂洗、烘干）。基于风险分析的原则，制造商应解释并记录最差样品和最差条件的理由。
当工艺方法、设备或参数发生变更时，需要进行风险分析，以确定是否需要进行清洗过程的再确认以及再确认的程度。一般来说，当清洗方法、洁净度规范或清洗家族的最差样品发生变更时，均需要进行再确认。
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抽样、加工和检测
在清洗过程的风险分析过程中应建立合适的抽样方案，适用时，抽样方案应基于合理的统计学原理来确定样本的数量。当在最差条件下进行确认时，每个最差条件均应进行测试。当建立过程重现性时，至少应测试3个清洗批次。中国和声
测试样品的加工和正常产品相比应具有代表性或挑战性，考虑加工、清洗、包装的方法、设备和环境条件。如果测试需要样品在灭菌后进行，那么应采用相同的最终灭菌方法（无菌产品）或推荐用户采用的灭菌方法（非无菌产品）。这些用于加工测试样品的加工、清洗、包装和灭菌的方法、设备以及参数需要进行记录。
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