基因工程——基因药物

一、选题依据（拟开展研究项目的研究目的、意义）

随着现代生物技术的突飞猛进，基因工程药物在现代生物制药产业中的地位越来越重要。基因工程药物产业是生命科学技术与产业的核心。

基因工程药物已经成研究生命攸关的关键课题。它的发展不仅带来了医药工业的巨大变革, 而且将成为21 世纪的支柱产业之一。与世界发达国家共同参与产品研发和市场竞争是我国基因工程药物产业发展的必然趋势。本文对基因工程药物的研究热点和发展方向颇为关注，并展望了基因工程药物美好的发展前景。

基因工程药物带来了学的新突破"在临床中日益发挥举足轻重的作用。基于现代生物技术的发展要求"促进基因工程药物的合理使用方法，从本院药库药品明细帐上获得基因工程药物有关信息"对本院近四年来基因工程药物的临床应用进行了统计分析结果，基因工程药物临床应用品种逐年增加"销售金额不断增长"临床用途越来越广泛，基因工程药物疗效确切’白介素8使用安全’不良反应少"在糖尿病心血管疾病等方面具有广泛的应用前景。

浙江树人大学后勤

自20世纪70年代初基因工程问世以来, 基因工程药物的研究与开发一直是发展最快和最活跃的领域。同时,也是争议最多的领域。争论的焦点主要集中在基因工程药物的安全性及相关的伦理学问题上 ,不论是纵观历史, 还是着眼现实, 都表明安全性问题和伦理学争议能否得到妥善的解决, 势必关系到基因工程药物研究和利用的健康发展。

二、文献综述内容（在充分收集研究主题相关资料的基础上，分析国内外研究现状，提出问题，到研究主题的切入点，附主要参考文献）

1、基因工程药物概述

基因工程药物又称生物技术药物, 是根据人们的愿望设计的基因, 在体外剪切组合, 并和载体DNA 连接, 然后将载体导入靶细胞(微生物、哺乳动物细胞或人体组织靶细胞),使目的基因在靶细胞中得到表达, 最后将表达的目的蛋白质纯化及做成制剂, 从而成为蛋白类药或疫苗。目前人类60%以上的生命科学成果集中应用于医药工业。这些药物包括细胞因子、菌苗、疫苗、毒素、抗原、血清、DNA 重组产品。体外诊断试剂等等, 在预防、诊断、控制乃至消灭传染病, 保护人类健康, 延长生命过程中发挥着越来越重要的作用。基因工程药物引入医药产业, 由此引起了医药工业的重大变革, 使得医药产业成为最活跃、发展最快的产业之一。

2、基因工程药物的研究现状

应用基因工程技术研制和开发的药物称基因工程药物, 即通过重组DNA 技术将药物基因转入宿主细胞中进行表达, 最终获得具有药物作用的表达产物。其主要包括基因工程活性肽, 基因工程疫苗和DNA 药物。近年来, 基因工程药物在目的基因制备、载体的构建、基因转移技术、宿主表达系统和生物反应发生器等方面取得了令人瞩目的成就。特别是近年来用高等生物作为表达宿主和用动植物作为生物反应器, 从而为大规模、低成本、高质量、低消耗的生产基因工程药物打下了坚实的基础。目前, 比较成熟的基因工程药物产品有70 个左右。主要有人胰岛素、人生长素、人干扰素、肿瘤坏死因子、促红细胞生成素、白细胞介素、细胞集落刺激因子、组织型纤维蛋白酶原激活药、心钠素、乙型肝炎疫苗、表皮生长因子等。

3、基因工程药物基础研究状况

<1>、基因工程药物的国际发展状况

美国是率先应用基因工程药物的国家。自1971 年全球首家基因工程药物公司在美国成立并试生产至今, 已有1300 余家基因药物公司在美国创建。①1982 年, 第一个基因工程药物“ 人胰岛素” 在美国上市, 至2001 年已有62 个基因工程药物和疫苗产品在美国获准上市, 这些药物被广泛应用于癌症、贫血、发育不良、糖尿病、肝炎及一些罕见的遗传性疾病等。②欧洲在发展基因工程药物方面也进展较快, 英、法、德、俄等国在开发研制和生产基因工程药物方面成绩斐然, 在生命科学技术与产业的某些领域甚至赶上并超过了美国。在亚洲, 日本在基因工程药物研发领域也有一定的建树, 目

前已有65 %的生命科学技术与产业公司从事于基因工程药物研究, 某些研究实践已达到世界前列。新加坡、韩国和在基因工程药物研制和产业开发等方面也雄心勃勃。

<2>、我国基因工程药物研究现状

affordance 我国基因工程药物的研究和开发起步较晚, 直至20 世纪70 年代初才开始将DNA 重组技术应用到医学上, 但在国家产业政策的大力支持下, 这一领域发展迅速, 逐步缩短了与先进国家的差距。随着国内科技政策和科研环境的改善, 综合国力和国际声望的不断提高, 一大批在国外生命科学界很有建树的科学家回国创业, 或与国内科研机构携手合作, 为我国基因工程技术的成熟与生命科学的发展做出了巨大的贡献, 也使得我国的生命科学技术和基因工程药物的基础研究与开发开始与国际接轨, 某些研究领域已步入国际领先行列。至2000 年, 我国已有200 多家生物技术公司, 有20 多家生产销售人干扰素、白细胞介素、乙肝疫苗等12 种基因工程药物。③

<3>、基因工程药物快速产业化发展的主要原因

基因工程制药产业在全球呈迅猛发展并急剧加速的态势。这是因为生命科学技术尤其是基因工程技术的巨大突破, 给基因工程药物的发展带来了很大促进, 而巨大的市场利益和广阔的应用前景, 也吸引国际风险资本提供巨额融资。追赶高科技、占领生命科学新领域的竞争也使基因工程制药产业成为时代新宠儿。我国的基因工程药物产业也随同国际化大潮向前发展。基础研究推进了企业的进步和设备的更新, 制药企业在基础设备, 特别在上海、中试方面与国外差距缩小, 涌现出大批技术实力较强的企业。近两年我国对药品生产企业实施GMP 管理,这不仅有利于生产技术的提高, 而且有利于企业形象的塑造和产品市场的开拓, 尤其是有利于国际市场的开发。基因工程产品研究开发和生产实践也积累了丰富的经验, 改进了工艺和技术, 并培养和造就了一大批从事生命科学技术和产业的骨干力量, 为我国参与国际基因工程药物产业化发展竞争打下了良好的基础。

4、基因工程药物研究的热点

随着基因工程药物的发展，转基因技术研究的深入，转基因技术在制药业中具有广阔的发展前景，我国的基因制药行业已初具规模。随着后基因组时代的逐步深入，生物反应器、反义核酸技术、RNAi技术和siRNA等基因技术的不断完善，采用小分子干扰手段进行基因极具发展潜力。使用现代生物学、医学、药学最先进的技术设备和方法生产基因工程药物，遗传疾病和肿瘤等病症引起了全世界更多研究者的高度重视。发展和完善生物药物制剂、大分子药物吸收、转运机理研究和给药系统研究、代谢工程—组合生物学与新药研发、糖生物学和糖基化工程与新药研究等成为最热门的研究热点。基因工程药物的生物机理和传导机制及生物信息组学和代谢功能的研究受到了高度关注。而且，生物信息学和功能基因组学，特别是蛋白质组学、药物基因组学与基因药物研究发展关系十分密切。 DNA芯片技术、构建生物分子库以研制新药、定点突变、DNA洗牌技术和计算机辅助新蛋白质设计等基因工程药物技术的发展前景广阔，医学应用价值深远。

5、基因工程药物的安全性及伦理问题

<1>、重组DNA 试验过程中的隐患

实验室重组DNA 操作的对象主要是病毒、细菌及实验动植物。这些试验材料的致病性, 抗药性、转移能力及其生态效应千差万别, 一旦在策划和操作上发生意外, 后果不堪设想。实验室重组DNA 试验过程中的潜在危害主要有两个方面:(1)病原体特别是重组病原体对操作者所造成的污染;(2)病原体或带有重组DNA 的载体及受体逃逸出实验室, 对自然与社会环境造成污染。

<2>、基因工程药物产业化的潜在危险

大规模基因工程药物的工业化生产涉及的安全性问题比重组DNA 试验更复杂。主要包括:(1)病原体及其代谢产物通过接触可能使人或其它生物被感染;(2)产品对人或其它生物的致毒性、致敏性或其它尚不预知的生物学反应;(3)小规模试验的情况下原本是安全的供体、载体、受体等实验材料, 在大规模生产时完全有可能产生对人和其它生物及其生存环境的危害。(4)在短期研究和开发利用期间内是安全

的基因工程药物很可能在长期使用后产生无法预料的危害。后两种情况一旦发生, 将会是不可逆的。

<3>、基因工程疫苗的安全性问题

有些病毒具有导致靶组织损伤的基因, 如肝炎病毒亲肝基因, 决不能用于重组活疫苗的研制。该种基因可能使原本无害的微生物变得极其危险。此外, 质粒DNA 疫苗的安全性问题有:(1)注入体内的质粒DNA 可能会导致插入突变, 从而引起癌基因的活化;(2)由于对接种所用DNA 表达抗原的持续时间尚不甚了解, 外源蛋白的长期表达有可能导致免疫病理反应;(3 )为提高免疫力而联合使用多种基因也可能导致免疫病理反应;(4)接种质粒DNA 时, 可能导致宿主体内高水平抗DNA 抗体, 并诱发异常的自身免疫应答;(5)体内合成的抗原可能会有不必要的生物学活性。

<4>、基因的安全性问题

基因虽然不同于基因工程药物, 但从基因的实际效果看, 它是通过转入体内的基因产生特定的功能分子(如细胞因子)而起作用, 这相当于向人体导入一个具有作用的给药系统, 因此, 可将导入的基因看作广义的基因药物。基因的安全性问题主要有:(1)逆转录病毒载体转入宿主后可能产生插入突变, 从而使细胞生长调控异常或发生癌变;(2)导入的目的基因一般不具有表达调控系统, 故导入基因的表达水平高低可能会影响机体的一些生理活动;(3)经逆转录病毒-包装细胞系产生的带有目的基因的假病毒颗粒导入受体细胞的同时, 也有将其污染的潜在危险。

<5>、基因工程药物与生态环境

通过重组DNA 技术, 人们已经能将动植物和微生物的基因引入各种生物的细胞中, 甚至还可以人工合成一些自然界中原本不存在的基因。然而, 在基因工程药物的研制过程中, 那些经过重组而携带各种外源基因的生物体, 一旦逃逸到环境中, 将会引起生态系统的结构发生改变, 从而打破其在长期进化过程中所形成的平衡体系, 例如, 转抗性基因生物的逃逸会因其竞争力的增强而使该物种过量繁殖,这将会使与之有竞争关系的其它物种更快的灭绝, 从而破坏物种的多样性。如果重组DNA 过程所用的病原体一旦逃逸到到环境中, 便会直接危害自然界中的生物, 此外, 人们还担心用于人类疾病的基因工程药物是否会对人类以外的非目标生物产生危害。

<6>、关于基因工程药物引起的社会伦理问题

基因工程引发的社会伦理问题主要包括:(1)资金、资源和人力的巨大消耗甚至浪费。目前, 全球生物技术制药业已表现出过热趋势。有研究表明, 人们对基因工程药物的需求虽然迫切但用量却极少。为此, 社会伦理学家认为, 如此巨大的投资如用于疾病的常规防治上, 其社会效益会更大;(2)基因工程药物的价格虽已大幅度下降, 但仍非一般公众所能长期承受, 这种医疗资源和资金不公平的分配, 将加重社会的不平等现象并增加其不稳定因素;(3)一般公众对基因工程药物知之甚少, 在使用时基本上处于被动, 这明显违背了医学伦理学上的“知情同意” 原则;(4)接受基因工程药物者首先要将自己的“ 遗传隐私” 公布于医生, 人们担心由此而导致的个人信息公开化将会对自己在求职、婚姻、保险甚至人际交往方面产生不利的影响。

<7>、基因工程药物与国际安全

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在全球恐怖主义活动日益猖獗的今天, 人们最担心的就是生化武器的扩散。有专家指出, 只要20 平方米的空间,1万美元的资金, 就可以建立一座一流的生物武器库。生物武器研制技术已不存在什么秘密, 利用重组DNA 技术可以使许多疫苗和抗菌素失去作用。目前已经生产出了新型、高效传染性病毒, 毒素基因与流感病毒基因拼接的新生物毒素已能够大量生产。如果让那些在心理和行为上失控的掌握了生产生物武器的技术, 任何反恐力量将会变得十分脆弱, 世界安全将无法保障。

<8>、基因工程药物对生物进化的影响

如果重组DNA 技术以与自然进化过程中相近的频率引发插入突变的话, 则不会对人类及其它生物产生什么异常的影响, 但事实上, 目前重组DNA 技术所造成的基因改变频率已经数以千百倍的超过自然突变发生的频率, 这对于经过数百万年甚至更长时间进化所形成的人类遗传体系来说, 很可能会产生灾难性的影响, 由漫长进化所形成的人类肌体根本无法适应基因这种频繁重组所引起的生物学效应。对此, 其它生物物种的反应也是相同的。

6、关于基因工程药物安全性及伦理问题的对应策略

<1>、客观全面的研究生命伦理学问题产生的理论根源

生命伦理学的研究内容多为争执不休的问题, 其主要原因就在于有些研究者在提出和讨论问题时大多只注重问题的现状, 而很少从伦理学问题产生的内在根源上进行讨论, 基因工程药物之所以引发伦理学问题, 根本原因就在于其问世不仅对人类乃至整个生物界的自然进化产生了巨大的冲击, 同时, 对人类社会的传统伦理道德也产生了极大的影响。这种冲击和影响使人类的“ 生物进化” 与“ 文化进化”之间巨大的时空反差进一步加大, 并使人们难以用已经习惯了的思维方式适应新出现的伦理学问题。因此, 弄清关于基因工程药物的生命伦理学问题产生的根源等理论问题, 将是生命伦理学工作者所提出的对策能否被社会公众接受的重要前提

<2>、深刻认识人类自身双重属性

从人类行为具有双重属性的角度出发, 人们才有可能恰当的理解基因工程药物为什么会引发伦理道德上的矛盾冲突, 并在此基础上寻求符合客观规律的解决办法。

<3>、协调人类发展的近期和长远利益关系

人类所有的科技行为均涉及到其发展的近期和长远利益, 有些伦理问题的出现, 往往是由于人类的近期和长远利益发生冲突所致, 例如, 人们担心一些现在对某种遗传疾病有效果的基因工程药物很有可能对人类遗传健康的长远发展有不良影响。为此, 只有协调近期和长远利益的关

系, 才能在两者之间到平衡点。

<4>、理顺个体与体的利益关系

对个体有疗效的基因工程药物却有可能对人类体的健康安全有不利影响。如某些对个体遗传疾病有作用的基因工程药物, 其载体的插入却可能在人类体中诱发肿瘤。这种与整个人类体生存安全相悖的基因工程药物的研制和开发必须受到禁止。

<5>、摆正人类与其它生物的相互关系

人类的生存与繁衍并非孤立, 人类的全部进化过程都离不开其所处的生存环境。因此, 对人类以外的其它动物也必须站在生态伦理学的高度去理性的处理与它们之间的相互关系, 否则, 人类将会像许多已濒临灭绝的生物一样,失去生存和繁衍的栖息地。

<6>、提高生物安全性研究和监测管理水平

生物安全性研究与生命伦理学研究已成为相关研究领域中的一对“ 双生子” 。许多关于基因工程药物伦理学问题的提出都是由于其安全性研究不足和监测上缺乏有效的措施所致, 有专家指出:所有基因技术的研究项目均应包含安全性及伦理学问题方面的研究, 此外, 基因工程药物的产品监测管理水平也亟待提高, 特别是对流入的相关产品应格外注意。

北豆根提取物<7>、加强有关生物安全的法规建设

若要确保基因工程药物的安全性, 仅仅依靠伦理道德上的约束是不够的。有许多表面上看似社会道德方面的问题, 实质上是当事人为了个人利益无视最基本的社会行为准则和法规。因此, 必须建立一系列科学、严格既有利于研究与发展, 又能保证安全的法律法规。对那些只要商业利益而不顾公众安全的研制者应予以重罚和严惩, 即使是专家学者也不应例外。

<8>、调控基因工程药物发展的速度与规模

任何事物的发展均应有度, 目前基因工程药物的研究与开发已经趋于过热, 如不加以调控, 势必出现供过于求的局面。这不仅浪费资源, 而且还会引发因技术上的不成熟而出现质量低下及假冒伪劣等违背社会伦理道德的后果。从某种意义上讲, 对基因工程药物的研制与生产进行科学的调控, 将会减轻与之相关的安全性和伦理问题的压力。

<9>、普及公众的安全性及生命伦理学意识

如公众缺乏安全性及伦理学方面的意识, 基因工程药物的安全性和伦理学问题将会因失去社会压力而更加膨胀。为此, 应更广泛、深入地让公众了解有关基因工程药物及其安全性和伦理问题方面的相关情况, 从而使其增强自我保护意识和鉴别能力。同时, 还应使公众认识到, 基因工程药物存在安全性及生命伦理学问题已是全球性的客观事实, 但是, 其研究与开发利用也绝不会因此而停滞。人所共知, 任何一项科学研究及其开发在带给人类益处的同时, 都不会是绝对安全和完全符合伦理道德的。人们只能在各种矛盾之间寻求一种符合公众利益的动态平衡, 若只是简单地肯定或否定, 那将是不客观和非理性的。

主要参考文献：

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[10].吴成军，叶力建，彭小忠用烟草生产基因工程药物的研究进展 2002年增刊

三、导师的评语及评分

签字： 2010 年月日

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