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【关键词】 KISS-1基因; 恶性肿瘤； 关系
肿瘤转移是恶性肿瘤的基本生物学特性之一，是多个癌基因和抑癌基因参与调节的复杂过程。近年来，对肿瘤转移抑制基因的研究已成为肿瘤转移机制研究的热点。KISS 1基因是Lee等［1］1996年发现的一个崭新的肿瘤转移抑制基因。大量研究表明，KISS 1基因具有肿瘤转移抑制作用。本文将在国内外最新研究成果的基础上对KISS 1基因及其编码产物的结构、功能，抑制肿瘤转移的可能机制及其与各种恶性肿瘤的关系做以下综述。 1 KISS 1基因及其编码产物
KISS 1基因由是Lee等［1］在1996年应用显微细胞介导的染体转导技术（MMCT）、递减杂交和差异显示技术在人类黑素细胞株中发现的一种新的肿瘤转移抑制基因。其mRNA在正常心脏、脑、肝、肺、及骨骼肌中几乎检测不到，在肾、胰腺中低水平表达，而在正常胎盘组织中高水平表达。KISS 1基因定位于染体1q32［2,3］, 其基因结构包括4个外显子（含797个核苷酸），外显子I含109个非编码碱基；外显子Ⅱ含91个非编码碱基；外显 子Ⅲ包括翻译起始点、38个非编码碱基及103个翻译碱基；外显子Ⅳ含335个翻译碱基、翻译终止点、多腺苷酸化信号和121个非编码碱基。KISS 1基因编码一个大小为145个氨基酸组成的亲水性蛋白称为KISS 1多肽，在第54～56和61～63个氨基酸位置存在蛋白激酶C磷酸化位点, 在第66～69个氨基酸位置存在蛋白激酶A磷酸化位点。在第85～97个氨基酸位置存在3个PXXP重复序列，P为脯氨酸，X为任意氨基酸，PXXP具有与Src癌蛋白的同源3号区（src homology 3，SH 3）配体的特征，提示KISS 1蛋白可能是SH 3配体，在第105～112个氨基酸位置存在酪氨酸激酶磷酸化位点。Ohtaki［4］、Kotani［5］和Muir［6］ 3个实验小组各自对该多肽进一步加工离析发现其中一个羧基末端酰胺化的54个氨基酸(61 121)的残基肽是人孤儿G 蛋白偶联受体(hOT7T175,GPR54,AX OR12)的天然配体,并分别命名为mestastin、Kisspeptin54 (KP54)、KISS 1(68 121)。研究发现,其中与受体结合的主要部位是KISS 1多肽羧基末端第45位酪氨酸(Try45)与54位苯丙氨酸(Phe54)之间的酰胺化肽段。KISS 1的表达很可能受6号染体上基因（上游基因）的调控，而KISS 1则作为该上游基因的下游效应子而发挥作用［1］。另外，Goldberg等［7］运用微阵列杂交方法发现定位于1号染体的硫氧还原蛋白结合蛋白(TXNIP)表达的增加抑制了肿瘤转移和上调了KISS 1基因;用定量实时RT PCR技术发现定位于6号染体的维生素D受体结合蛋白130(CRSP3/DRIP130)的缺失和KISS 1表达的下降和肿瘤转移的增加有关。
2 KISS 1基因与恶性肿瘤的关系
2.1 KISS 1基因与黑素瘤的关系
Ohtaki等［42013年中央经济工作会议全文］将B16-BL6 /MR细胞植入小鼠体内,于第18天时开始给予metastin ;第21天时将原位肿瘤切除，结果显示给药组与对照组原位肿瘤灶大小并无差异; 但对照组转移灶数多于给药组，证实metastin在小鼠体内能有效抑制肿瘤细胞转移。随后Shirasaki等［8］研究发现KISS 1在转移瘤中的表达缺失和突变非常常见，提示KISS 1表达降低、缺失及突变与黑素瘤的进展相关。
2.2 KISS 1基因与乳腺癌的关系
Lee等［9］将转染KISS 1的乳腺癌转移细胞株MDA MB 435, 种植于裸鼠的乳房脂肪垫中，发现这些细胞转移潜能降低95%，但没有抑制肿瘤的生长。Stark等［10］的研究表明,运用RT PCR发现在浸润乳腺导管癌脑部转移瘤组织中KISS 1 mRNA表达比原发肿瘤低达10倍，提示KISS 1的缺失可能参与了人类乳腺癌的恶性进展过程。
国内，吴爱国等［11］采用RT PCR和免疫组化技术对56例人乳腺癌组织中KISS 1 mRNA及其蛋白metastin的表达进行检测，发现乳腺癌组织的KISS 1 mRNA及metastin表达率均低于正常乳腺组织，且与乳腺癌的淋巴结转移显著相关;而与乳腺癌的肿块大小、组织学分级等临床病理因素无关，提示KISS 1基因表达降低与人乳腺癌转移密切相关，可能参与人乳腺癌转移的调控。另外，张华霖等［12］研究发现metastin表达降低与乳腺癌转移密切相关,可能参与乳腺癌转移的调控。
2.3 KISS 1基因与胰腺癌的关系
Masui等［13］检测了30例胰腺癌组织及5例临近组织的正常组织，发现胰腺癌组织中KISS 1的表达明显低于正常组织，而癌组织中hOT7T175mRNA的表达明显高于正常胰腺组织。其合成了3个metastin的短变异体: FMO53a2TFA、FM059a2TFA和FM052a4TFA,处理hOT7T175高表达的胰腺癌细胞株显著地抑制了细胞的迁移，提示hOT7T175可望成为胰腺癌的靶点,且metastin短变异体可能成为防治胰腺癌转移的药物。
国内，王春晖等［14］应用RT PCR技术检测KISS 1mRNA在人胰腺癌细胞株AsPC 1、40例胰腺癌及27例转移灶和9例正常胰腺组织中的表达情况，结果发现人胰腺癌细胞株As
PC 1和胰腺癌组织中KISS 1 mRNA表达水平均显著低于正常胰腺组织,其中AsPC 1中表达水平最低。网站KISS 1 mRNA的表达与性别、年龄、肿瘤大小及组织学分级无关,与临床分期、有无转移密切相关。在Ⅲ、Ⅳ期胰腺癌组织中KISS 1基因的表达明显低于Ⅰ、Ⅱ期。KISS 1基因在无转移和有转移的胰腺癌原发灶和转移灶组织中表达水平呈降低趋势，转移灶中的表达水平最低。提示KISS 1的表达降低与胰腺癌侵袭和转移密切相关,可能参与胰腺癌侵袭和转移的调控。
2.4 KISS 1基因与肝癌的关系
Ikeguchi等［15］用Q RT PCR方法分析了60例外科切除的肝细胞癌患者中KISS 1、如何当好一把手hOT7T175和GAPDH的mRNAs表达水平。结果发现:在肝癌组织中未检测到KISS 1mRNA表达的丢失; 而KISS 1/GAPDH的平均比率在非肿瘤性肝硬化和肝癌组织中没有什么变化，却从非肿瘤性肝硬化的0.08增加到肝癌的0.48;在巴洛克音乐下载6例进展期和生存期短的肝癌患者身上发现了KISS 1和hOT7T175的过表达, 提示KISS 1和hOT7T175的过表达可能并不抑制肝癌转移，而与肝癌的进展呈正相关。聂春莲等［16］认为雌激素可上调KISS 1的表达水平，而肝细胞癌及肝硬化患者处于高雌激素水平，因此KISS 1的表达水平增高。而Gottsch等［1
7］研究发现KISS 1蛋白产物及其受体GPR54在促性腺激素释放激素(GnRH)分泌的调节过程中起关键作用。表达KISS 1的神经元可通过正负反馈作用调控表达GPR54的GnRH神经元释放GnRH，从而作用于脑垂体，调节雌激素（LH/FSH）的释放。提示体内高雌激素水平可能反馈性的上调KISS 1的表达水平。
2.5 KISS 1基因与其他肿瘤的关系
国外大量研究表明KISS 1与甲状腺癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌，绒毛膜癌等多种人体恶性肿瘤的转移相关，且结果均提示KISS 1对以上肿瘤的浸润、转移有潜在的抑制作用。
姜涛等［18横断面］采用 RT PCR检测 32例子宫内膜癌, 10例子宫内膜上皮内瘤样病变( EIN)及12例正常子宫内膜组织中KISS 1基因的表达情况。研究发现KISS 1在子宫内膜癌组中的表达率(37.5%)明显低于EIN组(80.0%) 及正常内膜组(83.3%) , 且其在子宫内膜癌组中的表达率与临床分期、肌层浸润深度及淋巴结转移密切相关，提示KISS 1在抑制子宫内膜癌的浸润和转移过程中起重要作用。近来，孟丽荣等［19］研究KISS 1基因的表达对裸鼠子宫内膜癌皮下种植瘤的影响，发现用带KISS 1基因的质粒转染子宫内膜癌细胞株建立裸鼠皮
下移植瘤是可行的，成瘤率为86%。这为KISS 1用于肿瘤转移的基因创造了一个可期前景。
3 KISS 1基因抑制肿瘤转移的可能机制
尽管到目前为止，KISS 1抑制肿瘤转移的具体机制尚未明确，但最新研究表明可能与信号传导途径有关。G蛋白偶联受体（GPCR）是一组最大的膜受体家族，接受许多不同信号来激活不同的功能，如细胞生长、增殖、转移等，因此KISS 1可能通过调节关键的信号传导通路而影响转移过程中的某些步骤，但具体机制尚不清楚，但最近的研究表明可能与以下方面有关。
3.1 通过抑制MMP 9的活性和MAPK途径抑制细胞的移行能力
肿瘤细胞在转移过程中的组织重建上需蛋白酶来降解细胞外基质。92 kDaⅣ胶原酶（MMP 9）是已知的最重要的与肿瘤转移相关的蛋白酶，它可以降解细胞外基质和基膜上的主要结构，如胶原、层粘连蛋白和纤维结合素等，有利于肿瘤细胞穿透基膜，发生远处转移。研究证实KISS 1主要是通过调节细胞质内抑制性κBα(IκBα)降解胞质中p65 /p50 NF
κB蛋白，使其与MMP 9启动子的结合降低，进而减少MMP 9的合成，而抑制肿瘤细胞的机动性、趋化性和侵袭性［4,20］。
另外，metastin与hOT7T175结合后，可以引起丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）ERK1/2强烈而持续磷酸化及p38弱磷酸化［21］，从而诱导转染hOT7T175的细胞局部粘附和纤维的大量形成，且还可通过激活Rho从而诱导局部粘附激酶(focal adhesion kinase, FAK)和paxillin的磷酸化［4］，后两者在局部粘附的形成过程中十分重要。
3.2 通过Gq蛋白偶联途径激发钙动员抑制肿瘤细胞增殖
转染了hOT7T175的细胞株B16 BL6 ［4］, HEK293 ［6］ 和CHO K1 ［5］经metastin处理后可刺激细胞内Ca2+浓度的急剧上升。Metastin与hOT7T175结合后通过Gq蛋白偶联途径激活PLC，产生两种重要的细胞内第二信使IP3和二酰甘油，二者分别促进细胞内钙离子释放和PLC的活化。细胞内钙离子的增加可以抑制肿瘤细胞增生，诱导肿瘤细胞分化和凋亡。基因转染试验证实乳腺癌细胞MDA MB 435在硬琼脂培养基上的集落形成能力与KISS 1的表达呈现出明显的负相关性［21］；Hori等［20］也证实metastin对CHO /h175细胞的集落形成具有剂量依赖性抑制效应。
3.3 可能与 SH 3介导的信号传导有关
许多有SH 3参与的反应均直接或间接与转移级联反应中的许多过程有关。KISS 1蛋白有与SH 3结合的位点，进而抑制带有SH 3的各种因子参与转移级联反应, 从而可能影响细胞骨架的形成，抑制肿瘤转移。
4 展 望
大量研究已经证明KISS 1在人体多种恶性肿瘤中，如黑素瘤、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌等，表现为抑制肿瘤的转移，其表达的降低或突变与肿瘤浸润、转移和不良预后密切相关。KISS 1基因及其蛋白产物的发现，可能为临床癌症转移的防治提供一个新的靶点。但在一些对肝癌的研究中，却发现KISS 1表达的增加与肝癌的进展和预后差呈正相关，有人认为这可能与雌激素水平有关，但还可能与肿瘤组织的组织学类型密切相关。而对KISS 1基因与人体其他多种肿瘤的相关性尚有待进一步验证和研究。同时通过构建KISS 1基因真核载体并转染癌细胞株建立动物模型，已形成又一研究热点，通过对基因与肿瘤的生物学行为的深入研究，为将来研发相应的药物，从蛋白或基因水平防治肿瘤的转移提供依据。
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