青年文学家
2022地诺孕素子宫腺肌病的研究进展（全文）摘 要
寻明胜
子宫腺肌病的临床表现主要为痛经、月经过多、子宫增大和不孕，是一种需要长期管理的慢性疾病，近来药物越来越受到重视。地诺孕素是第4代人工合成孕激素，近年来在子宫内膜异位症的方面取得了良好的效果，子宫腺肌病作为子宫内膜异位症同源疾病，地诺孕素对子宫腺肌病疼痛症状疗效显著，能够提高血红蛋白含量，维持基础雌激素水平，不引起低雌激素症状，可长期使用，过程中常见可耐受的异常子宫出血，但临床应用仍需更多研究和探索。 子宫腺肌病是指子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层内生长，与子宫内膜异位症同源，均为雌激素依赖性疾病，临床表现主要有痛经、月经过多、子宫增大和不孕，威胁妇女健康。子宫腺肌病好发于生育年龄妇女，发病率为7%~23%，病因不清，缺乏有效的手段，保守性手术后复发概率大，根治性的子宫切除术虽能治愈疾病，但器官丢失可能会给部分患者带来较重的心理伤害［1‑2］。随着认识的深入，人们逐渐认识到，与子宫内膜异位症一样，子宫腺肌病也是一种慢性疾病，需要长期管理，因此药物越来越受到重视［1，3］；药物治
苏格拉底>驳壳传奇疗的目的主要是缓解疼痛、减少出血和促进生育，目前临床常用的药物有非甾体类抗炎药、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH‑a）、左炔诺孕酮宫内缓释系统、复方口服、口服孕激素类药物等，不同药物均有各自的适应证和局限性［1，4］。
地诺孕素是第4代人工合成孕激素，对PR有高度亲和性和选择性，作为口服和激素补充中的孕激素成分已经应用了很多年；2009年，在欧洲获批用于子宫内膜异位症的，并于2019年在国内上市。研究证明，地诺孕素能够有效缓解子宫内膜异位症疼痛、缩小病灶，疗效与GnRH‑a相当，并具有良好的安全性［5‑10］，子宫内膜异位症手术后长期使用地诺孕素能够有效降低复发率［11］，术后复发患者使用地诺孕素能够减轻疼痛和缩小病灶［12］。子宫腺肌病作为子宫内膜异位性疾病，地诺孕素对其也有作用，但临床应用的经验较少，现根据文献报道进行相关综述。
一、地诺孕素的药理学及作用机制交换空间2011
1. 地诺孕素的结构：地诺孕素是一种人工合成孕激素，化学名称是17α‑氰甲基‑17 羟基‑13 甲基甾烷‑4，9‑二烯‑3‑酮，属于19‑碳去甲睾酮衍生物中的雌烷类。与其他19‑碳去甲睾酮衍生物的不同在于其在碳17位置的乙炔基被氰甲基取代，其另一特殊结构是甾体B环有1个
双键，使得A环和B环形成共轭双键系统［13］。
2. 地诺孕素的功能和药代动力学：地诺孕素是唯一一个同时具有19‑碳去甲睾酮衍生物和黄体酮衍生物特性的孕激素，同时又具有自身的特性。地诺孕素与19‑碳去甲睾酮衍生物的相似之处在于具有较高的子宫内膜活性，且活性是其他孕激素的13~24倍。地诺孕素的共轭双键系统使其与PR的亲和力增加，但并不强于其他19‑碳去甲睾酮类孕激素（如：炔诺酮、左炔诺孕酮、孕二烯酮、去氧孕烯）。强大的子宫内膜效应是其子宫内膜异位症的基础；口服生物利用度达90%，服药后2 d达稳定血药浓度，10%的血清药物以游离类固醇的形式存在，90%与白蛋白非特异性结合，血浆半衰期短（约为10 h），并且因其与性激素结合球蛋白（SHBG）亲和力不强，不在体内产生累积效应，停药后能迅速代谢掉。地诺孕素与黄体酮衍生物的相似之处在于因其与SHBG亲和力不强，不能取代与SHBG结合的睾酮，而不增加血中游离睾酮水平，因此不具有雄激素特性；受体结合和体内效价研究表明，其具有约40%醋酸环丙孕酮的抗雄激素活性［14］。实验表明，使用2 mg/d的地诺孕素可以抑制排卵，但基础LH和FSH水平并未受到明显影响，同时，超声检查显示有窦卵泡发育；地诺孕素通过负反馈调节下丘脑‑垂体‑卵巢轴（HPO轴）发挥中枢抑制排卵作用，同时通过直接的外周作用抑制卵泡发育，停药后，排卵很快恢复［15‑16］。地诺孕素 还有自身的特性，在肝脏代谢中，氰甲基结构使得地诺孕素对线粒体细胞素P450酶的活性影响小，进而使地诺孕素与肝脏内蛋白的反应活性降低，因此其通过P450酶系统的调节而引起药物相互作用的风险降低，药物安全性增高。研究表明，地诺孕素无糖皮质激素和抗皮质激素的作用，对代谢系统（包括糖代谢、脂代谢和凝血功能）和心血管系统影响甚微［13‑14］。
3. 地诺孕素的作用机制：子宫腺肌病与子宫内膜异位症的发病机制相似，其药物也多参考子宫内膜异位症，近年地诺孕素在子宫内膜异位症的药物方面取得了良好的效果，其机制的研究也多在子宫内膜异位症中实施，目前针对地诺孕素对子宫腺肌病机制的研究很少。
子宫腺肌病是雌激素依赖性疾病，前已述及，地诺孕素可以通过中枢负反馈调节HPO轴发挥抑制排卵作用，进而降低雌激素水平，达到作用。为探讨地诺孕素抑制排卵的机制，Sasagawa等［17］给雌性食蟹猴在月经周期第7天予单次喂食0.1 mg/kg地诺孕素，给药后15 d内测定激素水平，发现在给药24 h后血浆雌激素水平下降，而FSH水平正常；切除卵巢进行组织学检查，发现在给药24h后卵泡颗粒细胞发生凋亡，芳香酶表达下降。
市场经济的弊端地诺孕素对卵巢的此种作用是独有的，在用药期间，卵巢处于早卵泡期持续产生雌激素，其能够维持雌激素水平在子宫内膜异位症的窗，达到与GnRH‑a相似的效果，同时不产生潮热、骨质丢失等低雌激素副作用。
除通过抑制排卵、降低雌激素达到作用外，地诺孕素对子宫内膜异位症病灶有直接的抑制作用。Yamanaka等［18］在体外实验中发现，在异位子宫内膜间质细胞中，地诺孕素通过抑制核因子κB与DNA的结合活性，抑制芳香酶、环氧合酶2（COX‑2）和前列腺素E2（PGE2）的表达。Shimizu等［19］同样发现，在人子宫内膜细胞系中，地诺孕素可降低COX‑2、微粒体前列腺素E2合成酶1和芳香酶的基因表达，抑制PGE2的产生，这种抑制作用可以被PR拮抗剂逆转。PGE2可诱导疼痛，抑制PGE2产生的药物有望通过抑制芳香酶的表达和雌激素的产生起到作用。Takeuchi等［20］对行子宫切除术的子宫腺肌病患者的病灶进行免疫组化分析，发现术前平均使用5.5个月地诺孕素的子宫腺肌病病灶细胞增殖减少、神经生长因子和神经纤维密度减少。Prathoomthong等［21］对12例子宫腺肌病患者术前28~35 d使用地诺孕素后再行子宫切除术的标本进行免疫组化分析，发现子宫内膜腺体中浸润性自然杀伤（NK）细胞的数量增加，NK细胞是妊娠蜕膜中重要的免疫细胞类型，通过产生多种细胞因子支持子宫准备接受胚胎着床，在子宫腺肌病患者中使
用地诺孕素可能对胚胎着床过程有利。
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