激光放大器实验摘要：( Phenobarbital) , 又名鲁米那, 属中枢神经系统药物, 为长效类, 具有镇静、催眠、抗惊厥作用, 并可抗癫痫, 对癫痫大发作与局限性发作及癫痫持续状态有效。还有增强解热镇痛药之作用, 并能诱导肝脏微粒体葡萄糖醛酸转移酶活性, 促进胆红素与葡萄糖醛酸结合, 降低血浆胆红素浓度, 新生儿脑核性黄疸。
苯甲酰（Benzonal）是镇静药的前药, 与相比, 具有毒性小、副作用小、剂量小的特点。 一、
目前, 合成工艺主要采用如图1 的路线, 以乙酯为原料, 在醇钠催化下, 再与草酸酯进行Claisen 酯缩合后, 加热脱羧, 制得2- 苯基丙二酸二乙酯; 再经烃化引入乙基; 最后与脲缩合, 经酸化即得。该法中主要中间体苯丙二酸二乙酯, 在无水条件下制备, 用乙醚洗出, 乙醚溶液用稀硫酸溶液洗涤, 然后无水硫酸钠干燥乙醚溶液, 蒸除乙醚; 残留物在175℃高温下脱羧, 再收集158- 162℃馏分得到。收率虽然达80%, 但操作繁琐, 生产成本高，使用乙醚容易产生生产事故, 生产废液对环境造成一定程度的污染。 图1
为了降低的生产成本, 简化操作, 提高劳动保护, 为社会节约人力、物力和财力, 本研究如图2 的合成路线。以乙酯为原料, 在醇钠催化下, 再与碳酸二乙酯进行Claisen 酯缩合后, 不经加热脱羧, 直接得到2- 苯基丙二酸二乙酯。
图2
1. 试剂与仪器
试剂: 乙酯( 上海试剂二厂) , 溴乙烷( 莱阳化工实验厂) , 乙醇钠( 天津化工试剂厂) , 溴苯( 莱阳化工实验厂) ，醋酐( 北京红星化工厂) , 盐酸( 天津化工试剂二厂) , 丙二酸二乙酯( 北京化工厂) , 脲( 北京化工厂) , 以上试剂均分析纯。仪器: Bruker ARX—300 型核磁共振仪, Carlo—Erba 1106 型元素分析仪, YRT- 3 熔点测定仪(天津大学精密仪器厂),
JB- 3型定时恒温磁力搅拌器、球形冷凝管、三颈圆底烧瓶、循环水式多用真空泵。震荡波
2. 实验部分
2.1. 无水乙醇的制备
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将普通乙醇加入适量的炒过无水硫酸钠干燥, 过滤除去硫酸钠, 然后加入6%的金属钠丝, 回馏3h, 换成蒸馏装置, 将无水乙醇直接蒸入反应瓶中。 2.2. 苯丙二酸二乙酯的制备
在配有搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的250mL 三颈烧瓶中放置150mL 无水乙醇和6.9g 切割洁净的金属钠, 当金属钠溶解后把溶液冷却到60℃, 将17g 碳酸二乙酯从漏斗快速加入并剧烈搅拌, 用少量无水乙醇将漏斗中残留的酯洗入烧瓶中, 并随即加入24g 乙酯, 立刻停止搅拌, 将反应瓶移下, 在乙酯加入后4- 6 分钟内有结晶析出, 在发现结晶的征象时立即将瓶内物质移入烧杯中。冷却至室温, 再和300mL 的干燥乙醚一起充分搅拌。抽滤, 收集固体并用干燥乙醚反复洗涤, 合并乙醚溶液, 蒸去乙醚。残留的油状物盛在具有分馏支管的改良Claisen 烧瓶中，在减压下蒸馏苯丙二酸二乙酯, 在158- 162℃( 约10 毫米)沸腾的馏分重11.2g( 为理论产量的29.5%) 。
2.3. 2- 乙基- 2- 苯基- 丙二酸二乙酯的制备
在配有搅拌器、回流冷凝器和滴液漏斗的250mL 三颈烧瓶中放置100mL 无水乙醇和3.5g 切割洁净的金属钠, 当金属钠溶解后把溶液冷却到60℃, 将3.2 中蒸去乙醚残留的油状物一半用50mL 无水乙醇溶解, 从漏斗加入反应瓶, 并剧烈搅拌, 用少量无水乙醇将漏斗中残留的酯洗入烧瓶中, 保温0.5h, 冷却至室温。然后将2.5g 溴乙烷用3mL 无水乙醇溶解滴加到反应瓶中, 升温至60℃, 搅拌8h。蒸去乙醇, 加入二氯甲烷80mL, 用稀盐酸洗涤数次, 再用蒸馏水洗至中性, 用无水硫酸钠干燥二氯甲烷溶液, 过滤除去硫酸钠。蒸去二氯甲烷, 残留物用乙醇重结晶, 得淡白晶体4.1g, 收率约70%, m.p. 93- 97℃。
苯丙二酸二乙酯制备后, 不经分离纯化, 直接进入2- 乙基- 2- 苯基- 丙二酸二乙酯制备操作, 避免大量繁
琐操作步骤和使用易燃易爆的乙醚。与原工艺相比: 操作简化, 劳动安全性提高, 有利于降低生产成本。但两步合成收率比文献报道低, 因为合成工艺条件尚未优化, 还有待进一步研究, 从而提高收率。
二、苯甲酰
银盐2(M=Ag）、苯甲酰氯在无催化剂条件下反应合成1，收率约20%。
我们采用以为原料2（M=H）, 以吡啶作为缚酸剂，采用碱溶法合成生产1，m.p.134~137℃，含量99%。HLC检测成品中2（M=H）的含量小于0.8%，3个副产物含量小于0.4%，产品质量达到苏联药典XI版标准，收率达到51.2%。反应式如图3：
图3
1、试剂
忏悔录2013, 医药级；苯甲酰氯含量, 工业级。乙酸乙酯含量98%，工业级；吡
啶含量，工业级。
2、苯甲酰的合成
在1000ml三颈瓶中，加入0.5mols0.51mols苯甲酰氯，0.51mols吡啶，于140℃反应2h。反应物用苯萃取，有机层合并，干燥。常压回收苯至干，加入70%乙醇，搅拌结晶，得粗品90g。将粗品加入到适量的0,.1N NaOH溶液中，t=5℃，搅拌溶解，过滤，得3.滤液加入到计量的20%HCl水溶液中，搅拌10分钟，过虑，得粗品1.用95%乙醇精制，得成品。收率51.2%，熔点134~137℃，含量99%，HLC检测成品中2（M=H)的含量小于
0.8%，3含量小于0.4%，产品质量达到苏联药典XI版标准。
三、结果与讨论
1.1、乙醇钠的加入方式
实验中发现苯基乙基丙二酸二乙酯和碳酰二胺在乙醇钠作用下缩合时, 如果乙醇钠一次性加入, 这样反应初始阶段由于乙醇钠的过量存在, 导致苯基乙基丙二酸二乙酯发生副反应, 而副产物最终也将给产品的提纯带来很大困难。经过探索实验, 采用分批加入乙醇钠的加料方法, 从而有效地解决了此问题, 提高了反应收率，降低了生产成本。
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1.2乙醇钠滴加过程温度对反应的影响
从表1 可以看出, 温度对反应时间影响很大, 当温度在50℃以下时, 反应速度很慢, 当反应温度在回流温度80℃, 反应6 小时才能完成。在实验中发现, 在滴加乙醇钠溶液过程中, 伴随着回收乙醇, 有利于反应正向进行。但是反应温度过低, 回收速度缓慢; 反应温度过高，会导致副反应发生, 所以最后控制一定的真空度, 可以在4 小时完成反应的合成。
2.1 DMAP的催化机理
DMAP 对与苯甲酰氯的酰化反应有明显的催化效果, 是由于吡啶环上的4 二甲胺基强烈地增加氮上的电子云密度, 使DMAP的偶极矩由吡啶的2. 23D 增加到4. 40D , 亲核性明显增强, 结果DMAP 与苯甲酰氯形成高浓度的N 苯甲酰基4 二甲胺基吡啶盐, 该盐分子中正电荷分散, 使其形成一个连接不紧的离子对, 在三乙胺的作用下, 有利于上负电性的氮向活化的酰基上进行亲核性进攻, 加快了反应进程。另一方面, 由于DMAP 在酰化反应中具有选择性, 减少了二次取代, 从而提高单取代的产率。
2.2反应温度对产物收率的影响
考虑到2( M 一H )结构中有两个对称性的氮原子, 在进行酰化反应时不可避免地有双取代副产物产生, 要使2 与苯甲酰氯反应完全, 苯甲酰氯必须有微微的过量, 因而我们采用配比2：苯甲酰氯=1 :1.04, 在同一反应时间内(2h )来考察不同的反应温度对产物收率的影响, 结果见表1。
表l 表明, 结构中具有较大的位阻, 氮原子具有较低的反应活性, 需要在较高的温度下才能发生酰化反应。温度越高, 产生的收率越高, 但当T > 14 0℃时, 产物的收率下降。这是由于温度过高, 生成的N ,N一二取代苯甲酰增多, 对副反应有利, 从而导致收率的下降。
2.3反应时间对产物收率的影响
2 (M ~ H )结构中的氮原子为左右两个吸电子拨基所“钝化”, 大大降低了氮原子的活性, 因而需要一定的时间才能使反应完全。我们以原料配比2 ：苯甲酰氮~ 1 :1. 04 , 适宜的反应温度为14 。℃, 在不同的反应时间进行对比试验, 结果见表2。在一定的温度下, 产物的收率随时间的延长而增加, 但当反应时间超过2h 后, 微过量的苯甲酰氯与产物继续发生酰化反应, 导致副产物增多, 收率略有下降。
2.4原料配比对产物收率的影响
当苯甲酰氯的比例偏低时, 反应不完全, 产品的收率偏低；当苯甲酰氯比例偏高时, 过量的苯甲酰氯不可避免地与产物反应生成N ,N一二苯甲酰, 从而导致收率的下降。为了研究与苯甲酰氯配比对产物收率的影响, 我们设计反应温度为 1 40 ℃, 反应时间2h , 在不同的配比条件下进行试验, 结果见表3 。
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表3可见, 当2 ：苯甲酰氯一1 : 1.02 时, 产物的收率最高, 两者比例偏低或偏高均导致产物收率的下降。
参考文献：
[1]韩建国, 张春文.的合成研究[J].安徽化工；2007(2):42-44.
[2]严志峰.4—二甲基吡啶—高效酰化催化剂[J].化学医药工业信息, 1993( 9) : 21- 23.
[3]倪弘洁.4—二甲基吡啶的节能[J] .化学世界,1987( 2) : 74- 78.
[4]范崇光，马峰.DMAP 在苯甲酰合成中的应用[J].应用科技;2000(7)
[5]马峰，葛存旺，刘松林，宋丽萍.镇静药苯甲酞合成工艺改进[J]江苏药学与临床研究,2000(8)
[6]张呈平，杨建明，吕剑.生物柴油的合成和使用研究进展[J].工业催化,2005（13）:9—13．
[7]王一平，翟怡，张金利，等.生物柴油制备方法研究进展[J].化工进展,2003,22(1):8－12.
[8]张国福，王喜存，彭亮，贺殿，刘玲玲，张力.合成方法的绿化研究[J].甘肃高师学报2007(2).
[9] Melson, Greteher. Synthesis of2- Ethyl- 2- phenyl- malonicacid diethyl ester[J]. J. Chem. Sic. 1928, 50: 2760.
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