化学制药⼯艺学~重点
化学制药⼯艺学：是药物研究开发过程中，与设计和研究先进、经济、安全、⾼效的化学药物合成⼯艺路线有关的⼀门学科，也是研究⼯艺原理和⼯业⽣产过程、制定⽣产⼯艺规程，实现化学制药⽣产过程最优化的⼀门科学。
化学合成药物：具有、缓解、预防和诊断疾病，以及具有调节机体功能的有机化合物称作有机药物，其中采⽤化学合成⼿段，按全合成或半合成⽅法研制和⽣产的有机药物称为有机合成药物，也叫做化学合成药物。
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全合成：由结构简单的化⼯原料经过⼀系列化学反应过程制成。半合成：具有⼀定基础结构的天然产物经过结构改造⽽制成。 化学制药⼯业：利⽤基本化⼯原料和天然产物，通过化学合成，制备化学结构，确定具有、诊断、预防疾病或调节改善机体功能等作⽤的化学品的产业。
NCEs新化学实体：新发现的具有特定⽣物活性的新化合物。
先导化合物：也成原型药，是通过各种途径和⼿段得到的具有某种⽣物活性的化学结构，具有特定药理活性，⽤于进⼀步的结构改造和修饰，是现代新药研究的前提。
⼿物：是指药物的分⼦结构中存在⼿性因素，⽽且由具有药理活性的⼿性化合物组成的药物，其中只含单⼀有效对映体或者以有效对映体为主。着眼于中国的可持续发展
中试放⼤：在实验室⼩规模⽣产⼯艺路线打通后，采⽤该⼯艺在模拟⽣化条件下进⾏的⼯艺研究，以验证放⼤⽣产后原⼯艺的可⾏性，保证研发和⽣产时的⼯艺⼀致性。
化学稳定性：催化剂能保持稳定的化学平衡和化学状态。 耐热稳定性：在反应条件下，能不因受热⽽破坏其理化性质，同时在⼀定温度内，能保持良好的稳定性。
机械稳定性：固体催化剂颗粒具有⾜够的抗摩擦、冲击重压和温度、相变引起的种种应⼒的能⼒。
外消旋混合物：当各个对映体的分⼦在晶体中对其相同种类的分⼦有较⼤亲和⼒时，那么只有⼀个（+）分⼦进⾏结晶，则将只有（+）分⼦在其上增长，（-）分⼦情况与此相同，每个晶核中只含有⼀种对映体结构。
外消旋化合物：当同种对映体之间⼒⼩于相反对映体的晶间⼒时，两种相反的对映体总是配对的结晶，即在每个晶核中包含两种对映体结构，形成计量学意义上的化合物，称为外消旋化合物。
外消旋固溶体：当⼀个外消旋的相同构型分⼦之间和相反构型分⼦之间的亲和⼒相差甚少时，则此外消旋体所形成的固体，其分⼦排列是混乱的，即在其晶核中包含有不等量的两种对映异构体。
优先结晶：加⼊不溶的添加物即晶核，加快或促进与之晶型或⽴构体型相同的对应异构体结晶的⽣长。
逆向结晶：是在外消旋的溶液中加⼊可溶性某⼀构型的异构体，该异构体会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶的表⾯，从⽽抑制这种异构体结晶⽣长，⽽外消旋体溶液中的相反构型的构体结晶速率就会加快，从⽽形成结晶析出。
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包含拆分法：利⽤⾮共价键体系的相互作⽤⽽使外消旋体与⼿性拆分剂发⽣包含，再通过结晶⽅法将2个对应体分开。
酶拆分法：利⽤酶对光学活性异构体有选择性的酶解作⽤⽽使外消旋体中的⼀个优先酶解，⽽另⼀个光学异构体难以酶解被保留⽽达到分离的⽅法。
平均动⼒学拆分法：两个具有互补⽴体选择性的⼿性试剂使底物的2个异构体在竞争反应中保持最适的1:1⽐例，从⽽得到最⼤的ee值和转化率的两个对映异构体。
动⼒学拆分：利⽤外消旋体的两个对映异构体在不对称的环境中反应速率不同，分离出简洁活性产物
和低活性产物。
动态动⼒学拆分法：指在进⾏动⼒学炒粉的同时，通过改变反应条件或加⼊消旋催化剂将没有参加反应的⽆⽤的光学异构体现场⽴体转化，从⽽达到由消旋体直接转化成单⼀光学纯度化合物的⽅法。
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质量作⽤定律：当温度不变时，化学反应的瞬间反应速率与直接参加反映的物质瞬间浓度成正⽐，并且每种反应浓度的指数等于反应中各反应的系数。
固定化酶：借助物理或化学⽅法将酶固定于⽔溶性载体⽽制成⼀种制剂形式。
趋近与定向效应：酶催化时分⼦活性中⼼上的基因可以与底物相互接近，并且底物基因与酶活性中⼼上的催化基因按照正确的⽅向⼏何定向，这有利于中⼼产物的形成和催化反应的进⾏。
构想变化效应：当酶分⼦与底物分⼦相互接近时，酶分⼦和底物分⼦发⽣构象变化，从⽽有利于酶与底物的结合反应，使反应速率⼤⼤提⾼。
药物合成路线设计的⽬的：1.创制新药 2.天然产物的全合成及结构改造 3.新药⽣产和⽼⼯艺⾰新。
相转移催化剂应具有的性能：1.⾸先应具备形成离⼦对的条件，即结构中含有阳离⼦部分，便于与阴离⼦形成有机离⼦对，或者能够与反应物形成复离⼦。2.必须有⾜够的碳原⼦数。
3.R基团的位阻尽可能⼩，R基团⼀般为直链居多。
4.在反应条件下应是化学稳定的，并便于回收。
影响相转移催化反应的因素：1.反应溶剂的影响和选择。2.相转移催化剂的选择和⽤量。3.相转移反应中⽔的作⽤。4.其他因素：搅拌对反应速率的影响，相转移催化反应中卤离⼦性质对反应的影响。5.想转移催化剂的分离和再⽣。
相转移催化剂的种类：季铵盐类相转移催化剂聚醚类相转移催化剂相转移催化树脂⼿性转移催化剂
区别三种外消旋体的⽅法：将少量纯的对映体加⼊到外消旋混合物中，通常会导致熔点升⾼；加⼊到外消旋化合物中，通常会导致熔点下降；⽽加⼊到外消旋固溶体中，不会引起明显的变化。另外，外消旋混合物和外消旋固溶体的饱和溶液，对于其对映体是饱和的；但是外消旋化合物的饱和溶液，对于其对映体是不饱和的。
盐拆分法的局限性：1.拆分剂和溶剂的选择较盲⽬ 2.拆分的产率和产品的旋光纯度不⾼ 3.适⽤于⼿性拆分的化合物类型不多。
选择拆分剂的基本原则：1.必须与外消旋体形成⾮对映异构体盐且容易除去 2.在普遍性溶剂中，形成的两种⾮对映异构体盐的溶解度差别必须显著，且⾄少⼆者之⼀必须能形成良好的结晶3.拆分剂的来
源要放百年，价格要便宜，解析后回收率要⾼4.拆分剂的光学纯度要⾼，化学稳定性要好。
⼿物与⽣物活性的关系：1.⼀个异构体活性显著，另⼀个异构体⽆活性或活性很弱 2.两个异构体有完全相反的药理作⽤ 3.⼀个对映体有毒或有严重的副作⽤4.⼀种药理作⽤⽴体选择性很⾼，另⼀种药理作⽤则⽆⽴体选择性或⽴体选择性很低 5.两个对映体的药理作⽤不同，但合并⽤药有⼒。
影响优先拆分结晶的因素：1.外消旋体的盐⽐形成共价外消旋体更容易通过优先结晶法拆分2.溶解度⼩于2时⽐溶解度⼤于2时更有利于优先结晶法拆分3.适当的搅拌速度对促进晶体的⽣长有利，但不能太⾼4.所使⽤的晶种的颗粒⼤⼩和组成必须均匀 5.尽可能的减少溶液中和存在的其他离⼦和颗粒，以免影响结晶。
动态动⼒学拆分（DKR）必备的条件：1.动⼒学拆分过程不可逆 2.底物的构型不稳定，能够在反应条件下发⽣⽴体转化（即消旋体） 3.E值应尽量最⼤，⼀般不低于20 4.在⾼E的情况下，⾄少要与快反应对映体的KR相当，当E为中等时，则要求Kinv ⼤约⽐KR⼤10
倍5.产物在反应条件下能够稳定存在且不会发⽣消旋化。
动⼒学拆分的原理：在⼿性试剂或催化剂或酶作⽤下，利⽤外消旋化合物中两个对应体反应速率不相同⽽使其分离，通过调节反应转化率可以控制反应产物的对应体过量。
动⼒学拆分的特点：1.从起始的外消旋原料出发，得到的光学纯产品的的最⼤产率只有50% 2.回收底物和产物的对应体纯度受反应转化程度的影响，拆分反应的选择性与时间有关，底物转化为产物的量越多，则e.e.值越低 3.在⼤部分情况下，只有⼀个对映体是有⽤的，⽽另⼀个对映体很少⽤或者基本没⽤。
药物⼯艺路线具有：1.⽣产现实性2.经济和理性3.技术先进⾏4.环保先进性
⽣产现实性是指：1.所需要的原材料品种以少为好，价格便宜，且能保证供应2.尽可能避免使⽤有毒易燃易爆的原料3.尽可能简化化学合成反应及后处理操作，缩短⼯艺流程4.各种主辅设备能有供应 5.各步收率应相对较⾼ 6.三废排放量较少或三废处理问题较易解决7.药品质量符合要求 药物合成⼯艺路线的评价标准：1.化学合成路线简单，即原辅材料转化为药物的路线简短2.所需要的原辅材料品种少⽽易得，价格低廉并有充⾜供应 3.中间体容易分离纯化，质量稳定，最好是多步反应连续操作 4.反应条件容易控制，操作简便安全 5.设备要求条件不苛刻6.节能环保，三废排出量少且容易治理7.药品质量符合法定标准8.收率⾼、成本低，经济效益好
药物合成⼯艺路线的选择：1.原辅材料的供应和更换（要求供应有保障、质量稳定可靠、价廉、运输储存⽅便）2.化学反应类型的选择（两种极端的反应类型“平顶型”和“尖顶型”），总的原则是尽量选择平顶型的反应类型 3.合成步骤、操作和总收率（要求合成步骤少、操作简单、各步收率要⾼），总收
率是各步反应的连乘积 4.单元反应的次序安排和合成步骤改变。单从收率⽅⾯考虑，应该把收率低的单元反应放在合成路线的前⾯，把收率⾼的反应放在后⾯。但最佳的安排要通过实验和⽣产实践的验证 5.技术条件和设备要求。当合成路线中有些反应需要在⾼温、⾼压、低温、真空和严重腐蚀条件下进⾏时需要特殊设备，特殊材质，需要考虑设备和材料的来源、加⼯等问题6.安全⽣产和环境保护
药物⽣产⼯研究的8个任务：1.配料⽐-参与化学反应的各种物料相互间物质的量的⽐例2.溶剂-溶剂主要作为进⾏化学反应的介质，溶剂的存在涉及反应物的浓度、溶剂⽐作⽤、加料次序、温度和压⼒等 3.催化作⽤-⽤以加快反应速率，缩短⽣产周期 4.能源供应-化学反应需要加热、光照和避光操作、搅拌等能量传输和转化等5.反应时间及监控6.后处理-反应结束后要从体系中分离出产物，⽅法基本是过滤、萃取、蒸馏、结晶⼲燥等化⼯单元操作7.产品的纯化和检验8.安全和三废处理
残留溶剂的分类：1第⼀类溶剂指⼈体致癌物、疑为⼈体致癌物或环境危害物的有机溶剂。蒸汽原料药、辅料以及制剂⽣产中应避免使⽤。如苯、四氯化碳、⼆氯⼄烷等2第⼆类溶剂指⾮遗传毒性致癌（动物实验）或可能导致其他不可逆毒性或可能具有其他严重的可逆毒性的有机溶剂，建议限制使⽤，如⼄氰、氯仿环⼰烷、四氢呋喃。3第三类溶剂是GMP或其他质量标准要求限制使⽤，对⼈体低毒的溶剂，如⼄酸、丙酮、正丁醇。4第四类溶剂指药物⽣产过程中可能会使⽤到，但⽬前尚⽆毒理学资料的溶剂，如异丙醚，⽯油醚甲基异丙基酮等。
催化作⽤的基本特征：1催化反应过程中催化剂参与了反应，与反应物⽣成某种不稳定的中间化合物，形成⼀个催化循环，其物理性质可能发⽣了改变，但其化学性质没有发⽣改变2催化剂能使反应活化能降低，因⽽反应速率⼤增3催化剂具有特殊的选择性，是指所消耗的原料向特定的⽅向转化的分率。
影响催化剂活性的因素：1温度温度太低，催化剂活性很⼩，反应速率很慢，温度过⾼，易使催化剂烧坏⽽破坏活性2助催化剂在制备催化剂时，往往会加⼊少量物质，这种物
质本⾝对反应活性影响很⼩，但却能显著提⾼催化剂活性、稳定性和选择性3载体使催化剂具有合适的形状、尺⼨和机械强度，还可以使催化剂分散，获得较⾼的⽐表⾯积，即可提⾼其活性，节约⽤量4催化毒对催化剂活性有抑制作⽤，微量即可是催化剂活性减少甚⾄消失。
催化剂失活的原因：1中毒暂时性中毒永久性中毒选择性中毒2结焦和堵塞3烧结与热失活。
中试放⼤的⽬的：1在⽣产装置尚未建成以前作为⼀个雏形，主要作⽤是为⼤装置的设计提供信息同时可以提供临床试验所需的样品以及作为药物检查与留样观察的样品。2研究已有设备的⼯作性能，中试是⼤型设备的复制品，主要作⽤是代替⼤型设备试验，可以更为迅速⽽⼜经济的反应出更改形状或者操作后所产⽣的影响。
中试放⼤研究应该具备的条件：1⼩试收率稳定，产品质量可靠2⼯艺条件已经基本确定，产品中间体与原材料的分析检验⽅法已确定3某些设备和管道的耐腐蚀实验已经进⾏，并能提出放⼤实验所需的⼀般设备4进⾏了物料衡算，“三废”问题已有初步处理⽅法5能够提出原材料的规格和数量6能够提出安全⽣产的要求。
采⽤经验放⼤法的前提：新设计的反应器必须能保持与提供经验数据的装置完全相同的操作条件。
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数学模型：描述⼯业反应器中各种参数之间关系的数学表达式。
《中小学班主任工作规定》放⼤率：指⼯业设备的设计⼤⼩与采集数据⽤的最⼤实验设备⼤⼩之间的⽐例关系。放⼤率=⼯业⽣产速率/中试⼯⼚⽣产速率
⼩型装置转变到⼯业⽣产装置的差别：1形状装置形状不同，可能造成搅拌、液体短路或滞留区等⽅⾯差异2操作模式由此引出不同的停留时间分析3表⾯积与容积⽐、流动形态和⼏何尺⼨：这⼏个因素产⽣浓度与温度梯度分布上的明显差异4结构材料造成不同程度的污染问题5流动稳定性6散热7器壁、边缘和终端效应
需要质量控制的中间体：1枢轴中间体：⽤不同途径合成同⼀中间体2关联中间体：药物活性结构部分或⼿性中⼼引⼊⼀步的中间体3最后中间体：通过共价键形成药物前的中间体。中试放⼤研究⼯作步
骤（依据实验室研究的操作步骤）1依据实验室研究的操作步骤进⾏物料衡算和确定中试⼯艺流程2依据流程图和中试⼯艺进⾏中试装置的安装3编制中试操作规程4同时配合进⾏车间⼈员培训5开始试车和正式进⾏中试实验6提出⼯业化⽣产⼯艺⽅案并确定⼤⽣产⼯艺流程。
中试放⼤车间⼀般要求具有特点：1合成反应步骤多，⼯艺路线长，过程复杂2单元操作过程可能有低温（0~-120摄⽒度）、⾼温（150~250摄⽒度）、⾼压（0~12.5PMA)、负压（0~-0.1MPA）等⼯艺条件3会使⽤到易燃易爆、有毒有害有机溶剂4会使⽤⼀些腐蚀性物质5设备的规格和材质要求要有适应性6通⽤与互换性好7灵活性好，可调节参数要宽8原料药的精烘包要有洁净度要求。
物料衡算的计算基准：1以每批操作为基准，适⽤于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药的产品的⽣产间歇操作居多2以单位时间为基准，适⽤于连续操作设备的物料衡算3以每千克产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。
物料衡算步骤：1画出流程⽰意图，物料的流向⽤箭头表⽰2画出衡算的范围3确定衡算对象以及衡算基准4写出物料衡算⽅程进⾏求解。
⽣产⼯艺规程作⽤：1⽣产⼯艺规程是组织⼯业⽣产的指导性⽂件2⽣产⼯艺规程是⽣产准备⼯作的指导依据3是新建和扩建⽣产车间或⼯⼚的基本技术⽂件。
制定⽣产⼯艺流程的基本内容：1产品介绍2化学反应过程3⽣产⼯艺流程4设备⼀览表5设备流程和设备检修6操作⼯时与⽣产周期7原辅料和中间体的质量标准8⽣产⼯艺过程9⽣产技术经济指标10技术安全与防⽕防爆11主要设备的使⽤与安全注意事项12成品、中
间体、原料药检验⽅法13资源综合利⽤和三废处理
过量的主要⽬的：1提⾼氯磺化反应的速率和吸收率，因为其中第⼆步反应是可逆的2降低硫酸在反应中的作⽤，减少副反应3弥补因⼄酰苯胺原料药中带⼊的少量⽔分⽽使发⽣⽔解作⽤的损失4在氯磺化中还起溶剂作⽤。
固定化酶：是指限制或固定于特定空间位置的酶，具体来说，是指经物理或化学⽅法处理，使酶变成不易随⽔流失及运动受到
限制，⽽⼜能发挥催化作⽤的酶制剂。制备固定化酶的过程称为酶的固化。
固定化酶制备⽅法：载体结合法包埋法交联法
固定化酶的特点：酶的稳定性提⾼反应后，酶与底物和产物彻底分开，产物中⽆残留酶，易于纯化，产品质量⾼反应条件易于控制，可实现转化反应的连续和⾃动控制酶的利⽤效率⾼，单位酶催化的底物量增加，⽤酶量减少⽐⽔溶性酶更适合于多酶反应
固定化细胞的特点：1.⽆需进⾏酶的分离纯化2.细胞保持酶的原始状态，固定化过程中酶的回收率⾼3.细胞内酶⽐固定化酶稳定性更⾼ 4.细胞本⾝含有多酶体系，可催化⼀系列反应5.细胞内酶的辅因⼦可以⾃动再⽣6.抗污染能⼒强
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