肺癌新药井喷上市！10大黄金靶点解读及最新靶向进展盘点 靶向使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控慢性疾病，相比化疗时代，提升了晚期NSCLC患者的生存时间，使晚期转移性肺癌患者的中位生存期提升至23〜27个月，5年生存率由5%提升至14.6%。 作为发病率与死亡率都排在全球首位的癌种，近两年，肺癌新药的进展和获批都呈现井喷状态，预计今年将有五款新药获批上市，而就在前两天，两大重磅抗癌新药LOXO-292和卡马替尼接连提前获批上市。不得不说，这是一个充满希望和奇迹的时代。那么这些获批的新药究竟适合哪些患者，肺癌领域还有哪些最新的进展？今天，全球肿瘤医生网医学部就为病友们全面总结肺癌十大靶点相关的最新药物进展。 非小细胞肺癌应检测的十大黄金靶点
2020年第一版非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新兴靶点重商主义MET、RET、HER2，另外还有肿瘤突变负荷（TMB）。
最新版NCCN肺癌指南（2020.1版）的晚期肺癌靶向方案如下表：
肺癌十大黄金靶点深度解读及最新进展
一，EGFR
EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%，常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。
目前，EGFR主要的方案如下，有基因检测的病友可以拿出来参考下。
循证护理EGFR（19DEL，L858R）：NCCN指南推荐一代EGFR抑制剂易瑞沙，特罗凯和二代EGFR抑制剂阿法替尼一线。国产药凯美纳也在CSCO指南中推荐用于一线。
EGFR（G719X、S768I、L861Q）：对于EGFR的罕见突变，阿法替尼显示出良好的效果。
EGFR 20 ins插入突变：目前尚无批准的药物，预后较差，但是一些在研药物已显示出强大潜力。
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新药TAK-788用于NSCLC EGFR 20ins突变疗效突出
Mobocertinib（TAK-788，曾用代号AP32788）是武田制药研发的一款小分子EGFR/HER2抑制剂，日前美国FDA已授予突破性疗法认定（BTD）药物资格。2020年4月28日，AACR年会报道了1/2期临床试验的结果。
保全世纪(北京)保安服务有限公司Mobocertinib基于奥希替尼的骨架核心改进，大大提高了对EGFR 20外显子插入突变的活性，28例可供评估的EGFR 20外显子插入突变经治NSCLC患者，客观缓解率（ORR）为43%，中位无进展生存期为7.3个月。
Mobocertinib 160mg每天一次剂量组的多数不良反应为1~2级，常见的不良反应有腹泻、恶心、皮疹、呕吐、食欲下降等。
目前，Mobocertinib对比培美曲塞联合铂类一线EGFR 20外显子插入突变复发性或晚期NSCLC患者的三期临床试验（NCT04129502）已经开展（美国4个临床点，西班牙1个）。
2
攻破难关！新药JNJ-6372解决奥西替尼耐药瓶颈！
2020年3月10日，FDA授予肺癌新药JNJ-61186372（JNJ-6372）突破性的称号，用于EGFR外显子20插入突变且铂类化疗后持续进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。一旦获批，这将是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法。原文链接：喜讯！FDA授予肺癌新药JNJ-6372 突破性称号！
在该试验中，JNJ-6372对复发性EGFR突变和EGFR外显子20插入的患者产生了初步反应。
截至2019年1月17日，结果显示，在88位可评估反应的患者中，有28％达到了部分缓解（PR）。
其中47位患者在先前使用过第三代EGFR抑制剂后耐药，有10位达到部分缓解。其中包括4位具有C797S突变，1位具有cMet扩增和5位没有可识别的EGFR / cMet依赖性耐药的患者。
20名患者存在外显子20插入，其中6名达到部分缓解。
所以说，这款药物不仅对各类EGFR敏感突变和罕见突变亚型，以及非常难治的20外显子插入突变及奥西替尼耐药后出现的C797S突变和MET扩增都是有效的！
二，ALK
对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此，ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药却很多，显着增加了机会，ALK最常见的融合伴侣是ALK-EML4（棘皮类微管相关样蛋白4）。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。
马未都说玉
针对这一突变位点的最早上市的药物为2011年获得FDA批准的克唑替尼（Crizotinib），对比化疗，克唑替尼可以使ALK（+）的非小细胞肺癌患者中位无进展生存期延长近5个月。
目前，已有五款ALK-TKI获批，一代更比一代强。最新上市的劳拉替尼能够克服所有已知的ALK抗性突变，抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。此外，ALK一线也即将迎来新疗法。
1布加替尼即将入围ALK阳性肺癌一线！
药物名称：Alunbrig（布加替尼 brigatinib）
生产厂家：武田制药
优先审批时间：2020年2月24日
FDA预计裁定时间：2020年6月23日
烽火通信南京研发中心适应症：基因检测ALK阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线
审批数据：对于先前未接受其他ALK抑制剂的晚期ALK阳性NSCLC的患者，与crizotinib（克唑替尼 Xalkori）相比，使用brigatinib（布加替尼）可将疾病进展或死亡风险降低
了57％。
三，KRAS
KRAS突变是最致命的癌症生长和发展的初始驱动遗传因子之一。尽管几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要靶点，但长期以来人们一直认为它是一种“不可摧毁的”蛋白质。这是因为这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。至今没有一种靶向药获批。
第28次中国互联网络发展状况统计报告1Kras克星现世，疾病控制率达100%
经过30年的不懈努力，2019年，一款针对KRAS G12C这一特定的亚突变靶点的药物疗法迅速火遍了肿瘤界和病友圈，登上了Nuture等顶级期刊，并在ASCO,AACR肿瘤学盛会上发表，取得了突破性的成就，可使小鼠肿瘤消失，并使肺癌患者的肿瘤缩小，虽然这些药物还未确定是否能增加癌症患者的寿命，但目前已公布的数据足以让医学界振奋。
特异性结合KRAS G12C
锁定
失活
FDA已经授予了AMG 510孤儿药物指定用于KRASG12C阳性非小细胞肺癌和结肠直肠癌，在肺癌中20%的KRAS存在G12C突变，AMG510打开了历史性的缺口，让我们看到了希望。
首次人体试验，Ⅰ期临床研究（NCT03600883），29例KRAS G12C突变实体瘤可供评估，其中10例非小细胞肺癌，19例肠癌等实体瘤。
重点是，在10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高，达到50%，而疾病控制率更是满分100%！对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者，AMG510创造了逆转奇迹！5例部分缓解的患者仍在继续服药中（7.3-27.4周），最长的已经超过27周。
AMG510耐受性非常好，主要不良反应为食欲下降、腹泻、乏力、头痛、咳嗽、潮热和恶心，没有发现剂量限性和与药物有关的4级以上不良反应。
2打破肺癌KRAS突变无药可治魔咒！派姆单抗单药一线显著延长生存期！
大家都熟知的PD-1之一派姆单抗最近爆出了新数据，对于肺癌极难对付KRAS突变患者，派姆单抗单药就能大大降低死亡风险。
2019年ESMO免疫肿瘤大会上发表的III期KEYNOTE-042研究结果显示，无论是KRAS突变与否，抗PD-1疗法派姆单抗均能改善临床疗效。在此分析中，与化学疗法相比，单药KEYTRUDA将存在任何KRAS突变的患者的死亡风险降低了58％，具有KRAS G12C突变的患者死亡风险降低了72％。KEYTRUDA的安全性与先前报道的转移性NSCLC患者的研究一致。
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