EGFR20插入突变药物到底哪家强？一张表格弄清楚！ EGFR 外显子20插入突变（EGFR exon 20 ins）是非小细胞肺癌中的罕见突变，过去缺乏有效的靶向药物。好在近年来靶向药物发展迅速，国外已经有两种EGFR exon 20 ins靶向药获批上市，而国内外也有多种靶向药开展 EGFR exon 20 ins的临床研究。药物那么多，哪家疗效好，不良反应少呢？ 01
不同药物疗效有差异
现有EGFR exon 20 ins靶向药有两大类，分别为单克隆抗体和小分子TKI，两大类药物均有获批上市，小分子TKI在研药物更多。从临床数据看，不同药物的疗效有一定差异，疗效较好的药物客观缓解率（ORR）在40%左右。
图一 不同靶向药疗效数据 数据来源见【1】【2】【3】【5】【7】【9】【10】（点击图片放大更清晰）
Amivantamab
Amivantamab（JNJ-372）为强生旗下杨森（Janssen）公司开发的靶向EGFR/MET双特异性抗体，已经中美两国监管机构认证突破性疗法，用于含铂化疗进展后的EGFR exon 20 ins非小细胞肺癌，美国FDA已经正式批准Amivantamab上市。
FDA的批准Amivantamab上市是基于CHRYSALIS研究的数据，疗效评估队列纳入81例含铂化疗耐药患者，所有患者均接受过含铂化疗，46%的患者接受过免疫，25%的患者接受过包括三代靶向药在内的EGFR靶向【1】。可以说这些患者已经把能用上的药物都大部分用过了。 研究结果显示Amivantamab的客观缓解率（ORR）为40%，有3例（4%）完全缓解，29例（36%）部分缓解，中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月。39例（48%）疾病稳定，临床获益率为74%。81例患者的中位PFS为8.3个月，中位OS高达22.8个月【1】，这在3线中是非常不错疗效。
肺腾了解到JNJ-372相应临床正在入组中，可长按识别下方二维码联系肺小友咨询。
Mobocertinib（TAK-788）
Mobocertinib为武田制药开发的小分子TKI，也已经被美国FDA批准上市，用于含铂化疗进展的EGFR exon 20 ins非小细胞肺癌。
美国FDA基于Study 101研究数据批准Mobocertinib上市，在该研究PPP队列（114例）中，ORR为28%，中位DOR为17.5个月，中位PFS为7.3个月，中位OS为24个月【2】。
奥希替尼
奥希替尼为第三代EGFR TKI，ASCO 2020报道加倍剂量160mg每天一次的奥希替尼20例EGFR exon 20 ins患者的ORR为24%，疾病控制率为82%，中位PFS为9.6个月【3】。但韩国的一项II期临床研究显示常规80mg 每天一次的奥希替尼EGFR exon 20 ins没有患者达到客观缓解【4】。
扭力梁式后悬架伏美替尼
伏美替尼为上海艾力斯开发的国产第三代EGFR TKI，其骨架与奥希替尼相似。ESMO 2021报道3倍常规剂量（240mg每天一次）伏美替尼初治的EGFR exon 20 ins患者，ORR达60%【5】，但研究病例数较少，只有10例，仍需更大样本量研究来验证疗效。
波齐替尼
波齐替尼曾经是大热的EGFR exon 20 ins小分子TKI，但随着研究样本量扩大，16mg每天一次的波齐替尼的疗效有明显下降，ASCO2020报道波齐替尼经治的患者客观缓解率为19.3%，疾病控制率80.7%，中位无进展生存期4.1个月【6】。而根据Spectrum 公司发布的Zenith20研究队列3的数据，波齐替尼初治患者的ORR为27.8%，中位PFS为7.2个月【7】。
不过通过调整波齐替尼给药方式有可能起到减毒增效的作用。AACR 2021 报道波齐替尼的Zenith20研究队列5，包括了60%的EGFR ex20ins患者和40%的HER2ex20ins患者。不同剂量疗效分析可见8mg每天两次服药组（n=19）的客观缓解率（ORR）为31.6%，疾病控制（DCR）为78.4%，明显高于16mg 每天一次服药组（n=19）的ORR 15.8%和DCR 52.6%，也高于其他剂量组【8】。
DZ9008
DZD9008是由迪哲（江苏）医药有限公司研发的新型选择性、不可逆的EGFR/HER2抑制剂。ASCO2021报道了DZD9008的剂量探索的I期临床研究中安全性评估队列（102例,EGFR突变或HER2突变）和疗效评估队列（56例，EGFR exon 20ins）的研究数据。入组患者分组接受由50mg-400mg，每天一次剂量的DZD9008。
伞下一肩雨疗效评估队列56例总体ORR为37.5%，疾病控制率（DCR）为85.7%。
疗效评估队列有31例患者接受300mg每天一次剂量， ORR为41.9%，DCR为90%。
11例患者接受200mg每天一次剂量，ORR为45.5%，DCR为 81.8%。
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此外2例患者接受100mg每天一次剂量，1例部分缓解，1例疾病稳定【9】。
CLN-081
CLN-081（旧称TAS6417）是Cullinan Oncology研发的新型泛EGFR抑制剂。
ASCO2021报道了CLN-081EGFR exon 20ins的1/2a期研究（NCT04036682）的中期数据。研究为剂量递增试验，确定了二期推荐剂量为100mg每天二次。
42例患者可供评估，ORR为31%，DCR为64%。其中100mg BID患者（13例）的ORR为46%，DCR为69%【10】。
02
不良反应有差异，单抗药物胃肠毒性较低
EGFR exon 20ins靶向药最主要的毒性是皮肤粘膜和胃肠道毒性，但不同的药物的不良反应的发生率和种类也有差异。
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图二 不同靶向药的常见不良反应 数据来源见【1】【2】【3】【5】【7】【9】【10】（点击图片放大更清晰）
Amivantamab作为单抗药物，胃肠道毒性比起一众口服的小分子TKI药物要轻微，但有高比例的注射反应，不过注射反应一般只在第一次注射时出现，多数症状轻微。
Mobocertinib和波齐替尼的皮疹和腹泻都特别利害，尤其是Mobocertinib腹泻发生率超过90%，≥3级腹泻发生率20%左右【2】，因不良反应中止的比例在一众EGFR exon 20ins药物中也较高，达17%【2】。16mg每天一次的波齐替尼不良反应虽然利害，但通过降低药物剂量（68%的患者），因不良反应中止的患者并不比其他药物要高（10%）【6】，而调整波齐替尼给药方式为8mg每天两次，可降低严重不良反应发生率（23%Vs35%）【8】。
奥希替尼和伏美替尼的皮疹和腹泻相对轻，耐受性较好，但奥希替尼会影响血象，有骨髓抑制的问题，而伏美替尼的耐受性似乎比奥希替尼更好，即使3倍常规剂量也不影响血象，也没有患者因不良反应中止，不过伏美替尼目前病例数只得10例，疗效和毒性如何仍需大样本研究验证。
DZ9008和CLN-081作为新开发的药物，对野生型EGFR的误伤较少，因此皮疹和腹泻较Mobocertinib和波齐替尼要轻。
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高坠Amivantamab疗效和毒性平衡较好
通过上述数据的比较，Amivantamab的ORR为40%，中位PFS为8.3个月，在一众EGFR exon 20ins靶向药物中处于上游水平，而且研究样本量也较大，数据较为可靠。耐受性方面Amivantamab的胃肠道毒性较口服的小分子TKI药物低，这对保持患者生活质量很重要，中止Amivantamab的患者比例也较低。总的来说Amivantamab在EGFR exon 20ins靶向药物中属于高效低毒。
肺腾了解到JNJ-372正在开展±卡铂/培美曲塞EGFR20插入突变的III期临床试验。如果您有意愿参与，可长按识别下方二维码联系肺小友（如您已添加肺腾小助手1、2、3、4、5或6的好友，可直接咨询对应小助手）。
参加资料：
1.Keunchil Park et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study. Journal of Clinical Oncology 39, no. 30 (October 20, 2021) 3391-3402.
DOI: 10.1200/JCO.21.00662
2.Caicun Zhou et al. Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion–Positive Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer
A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online October 14, 2021.
doi:10.1001/jamaoncol.2021.4761
3.Piotrowska Z, Wang Y, Sequist L, et al. ECOG-ACRIN 5162: A phase II study of osimertinib 160 mg in NSCLC with EGFR exon 20 insertions. J Clin Oncol 38: 2020 (supp
l; abstr 9513).
DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9513
4.Tae Min Kim et al. Phase II study of osimertinib in NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutation: A multicenter trial of the Korean Cancer Study Group (LU17-19). Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v602-v660.
DOI:10.1093/annonc/mdz260
5.Baohui Han et al. Preclinical and Preliminary Clinical Investigations of Furmonertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions (20ins); 2021 ESMO, Abstract 1325
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