免疫泛肿瘤适应症获批，重启关于肿瘤突变负荷的争论
2020年6⽉，FDA批准免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗⽤于不论原发肿瘤组织来源，并且有较⾼的肿瘤突变负荷
颜真卿书法讲座（≥10mut/mb）的不可切除或转移性实体瘤的成年和⼩⼉患者（缺少标准⽅案）的单药适应症。该项审批重新激起了学界关于肿瘤突变负荷指导“精准免疫”的争论。 同时FDA还批准了FoundationMedicine的FoundationOne CDx的NGS panel，⽤于鉴定⾼TMB（定义为每Mb⾄少具有10个突变）的患者。这是pembrolizumab⾃2017年以来的第⼆个不论组织来源的适应症，第⼀个是⽤于具有⾼微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的难治性实体癌患者。
这⼀泛肿瘤适应症的批准，引起了学界的⼴泛讨论，对精准肿瘤学抱有较⾼期望值的专家认为，这是给患者，尤其是恶性肿瘤终末期缺乏有效⽅案的患者提供了相对有效的决策，⾼肿瘤突变负荷的病⼈更可能从免疫检查点抑制剂尤其是单药中获益更⼤。同时，有⼀些肿瘤学家认为对于⽬前的TMB的cut-off（临界值）的合理性应该进⾏更深⼊的讨论和验证。
关于临界值的争论
FDA于2017年批准对于携带有MSI-high基因组特征或dMMR的实体瘤患者在既往标准失败后接受
pembrolizumab单药，微卫星不稳定性⾼的患者往往具有最⾼的TMB。尽管获益显著，但这部分患者仅占实体瘤⼈的3%，并且除了微卫星不稳定性之外，还有很多原因导致患者的肿瘤最终可能具有较⾼的TMB。与仅使⽤MSI状态相⽐，使⽤TMB作为预测性⽣物标志物可使更多的患者获得免疫。根据⽬前界定的临界值，⼤约10％⾄15％的实体瘤可判定为TMB-H。
但部分对此抱持保守态度的专家认为在10个突变/Mb的情况下，KEYNOTE-158的肿瘤应答率约为30％，或者换种说法，在该项研究中仍有70%的患者未能获得明显的肿瘤退缩，根据ASCO界定的“精准”的获益程度下限，40%的肿瘤缓解率或为更恰当的疗效界值。曹韵贞教授
⾼的肿瘤突变负荷能够预测对免疫检查点抑制剂更好的疗效，这点⽏庸置疑，没有⼈会对此抱有疑问，但现在所有的争
⾼的肿瘤突变负荷能够预测对免疫检查点抑制剂更好的疗效，这点⽏庸置疑，没有⼈会对此抱有疑问，但现在所有的争论都是有关这个cut-off(临界点）。
在查看KEYNOTE-158数据时，确实理解为什么有些肿瘤专家会对这⼀审批决定持批评态度，因为已经有研究提⽰更⾼的临界点可以更好的预测疗效。
Kurzrock及其同事评估了151例患者中TMB与免疫结果之间的关系，并报告说58％⾼TMB患者（
(≥20mutations/mb) 看到肿瘤缩⼩，⽽低中度TMB患者ORR为20％，P = 0.0001。中位⽆进展⽣存期为12.8个⽉对⽐3.3个⽉ (P ≤ 0.0001)，并且在中位OS上的差异也⾮常显著（NR vs 16.3个⽉，P=0.0036）。尽管在在该项研究中，对于⾼突变负荷的定义为，≥20mut/mb，当研究者同时提出在更⾼的TMB⽔平（≥50mut/mb），他这些患者的缩瘤反应更好，ORR为67%，⽆进展⽣存期和总体⽣存期就越好。
无人机自组网但同时研究者指出“ TMB并不是抗PD-1/ PD-L1反应的完美预测指标”，因为有2名TMB偏低的患者对免疫疗法有反应，还有12名TMB-H的患者，但是对缺少应答。二十世纪新史
尽管KEYNOTE-158尚⽆长期随访后的⽣存获益的报道，但FDA使⽤10作为TMB-H的临界值进⾏泛肿瘤适应症的审批，是相对合理的，因为在多线失败后的患者⼈，30%的肿瘤缓解率仍然是很可观的。
但是，在标准化TMB评估的合作努⼒中，学界也认识到TMB临界值的分布似乎与肿瘤的组织学类型有关。“旨在评估TMB的临床效⽤并确定决策的最佳TMB临界值的研究可能需要考虑特定的癌症类型。”
持久获益的希望
对KEYNOTE158所确⽴的TMB≥10mut/mb的标准存在争议的另外⼀个原因是，⽬前该项研究的分析尚未包含长期⽣存随访的数据，⽽从发表在JCO 上的KEYNOTE 158研究中MSI状态的⽣存随访数据提⽰，即便存在⾼度微卫星不稳定的基因特征，胰腺癌，脑瘤，卵巢癌可能从pembro单药的PFS和OS获益也不⼤。
在2020年6⽉22⽇的AACR 会议上，MSD研究⼈员展⽰了来⾃多个KEYNOTE研究的汇总数据，KEYNOTE-001, 002, 010, 012,028, 045, 055, 059, 061, 086, 100, and 199 这些研究涉及超过2,200名患有24种不同肿瘤类型的患者，研究对这些患者的前标本进⾏全外显⼦测序，并以≥175mut/exome作为临界值，评估患者的ORR, DOR, PFS, OS 与TMB 的关联性。
在此分析中，研究⼈员使⽤外显⼦组测序建⽴了TMB，⾼TMB的截⽌值为175个突变，这对应于基⾦会的NGS测试的10个突变/Mb截⽌。中位总体⽣存期为15.5个⽉，⽽TMB⾼和低的患者为10.1个⽉。研究结果提⽰，TMB≥175mut/exome （WES）检测与接受免疫检查点抑制剂更好的临床结局正相关，⽽TMB的⾼低并不能预测患者对化疗的应答。
然⽽，即使在KEYNOTE-158中没有⽣存优势，使叶劲军教授相信使⽤TMB指导免疫疗法的信念以及她怀疑FDA的原因是，默克研究的⼀部分患者受益匪浅。在KEYNOTE-158中，仍然有30例反应的患者中，有57％对派姆单抗的持续反应持续了⼀年或更长时间，⽽⼀半则持续了两年或更长时间。“这些
都是难治性患者，”库兹洛克提醒。“我们不会通过化学疗法来做到这⼀点。⼤多数情况下，您不会在靶向药物中看到这⼀点。您不会在任何事情上看到它。”
尽管基于现阶段KEYNOTE-158的分析，尚不能看到明显的⽣存优势，但在KEYNOTE -158的患者中，有⼀部分患者获得了长期持续性的肿瘤缓解，有57%的患者在接受免疫检查点抑制剂单药后缓解持续超过1年，并且有将近半数病例的缓解超过2年。这⾥讨论的是那些已经经过多次标准失败的难治性恶性肿瘤，这么长时间的持续缓解通常在化疗和靶向时代都是很难看到的。smac
PFOS但是，我们的确需要保持清醒的认识，注意到数据背后的细节，例如微卫星稳定结直肠癌或胰腺癌，10突变/Mb阈值太低，⽆法真正确定对免疫疗法的最佳反应者。
”没有完美的⽣物标志物，对于难治性恶性肿瘤，在标准失败后，选⽤严谨检测的TMB作为参考标准，提⾼希望尝试接受免疫检查点抑制剂单药患者可能获益的概率，或许这是该项带有伴随诊断的新适应症批准的意义。“
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