2022年BRAF V600突变型非小细胞肺癌的进展（全文） 小雪花的泪
摘要
肺癌是中国发病率和死亡率均排在第一位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌的85%。鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）突变在NSCLC中的发生率为1.5%~3.5%，而BRAF V600约占所有BRAF突变的50%，其中V600E突变最为常见。国内外研究显示，NSCLC中的BRAF突变在男女比例和吸烟状态等方面的差异并不一致，而在病理学类型上，BRAF突变（尤其是BRAF V600E突变）的NSCLC患者均以腺癌为主。BRAF V600突变NSCLC患者的预后差，总生存期（overall survival，OS）较短。在此类患者的药物方面，目前化疗和免疫的临床获益并不理想，化疗的无进展生存期（progression- free survival，PFS）仅为1.5~4.2个月；免疫检查点抑制剂BRAF突变NSCLC患者的PFS也只有2.5~5.3个月。而近年来靶向的应用，为肺癌BRAF突变患者带来了新的希望。Ⅱ期临床试验VE-BASKET使用了BRAF抑制剂维莫非尼BRAF V600E突变型NSCLC，最终结果显示，患者中位PFS和OS分别为6.5和15.4个月，初步证明了该药的有效性；但安全性 仍需关注，约77%的患者发生了3/4级不良事件（adverse event，AE）。另一种BRAF抑制剂达拉非尼，对于BRAF V600E突变NSCLC患者，在Ⅱ期临床试验BRF113928的三个队列中，分别证明了该药作为单药经治患者（队列A）、联合丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）激酶（MAPK kinases，MEK）抑制剂曲美替尼经治患者（队列B）以及联合曲美替尼初治患者（队列C）均具有显著疗效，客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为33.0%、63.2%和64.0%，PFS分别为5.5、9.7和14.6个月。近期，该研究的5年长期生存随访数据还报告了队列B和C患者的5年OS率分别为19%和22%。BRF113928研究表明，无论作为一线还是后线，达拉非尼联合曲美替尼BRAF V600突变NSCLC患者均具有良好的疗效，且优于BRAF单药靶向。在安全性方面，常见AE为发热和消化道不良反应 等，且大多为1~2级，而3/4级AE或因AE而中断的发生率相对较低，总体上安全可控。在现有药物的开发基础上，BRAF V600E突变NSCLC仍有许多值得深入探索的方向，如：①将BRAF抑制剂用于辅助/新辅助；②靶向联合免疫或抗血管生成药物；③双靶耐药后，探索耐药机制以开发新靶向药物或新联合模式，或研发新型BRAF抑制剂，或尝试探索双靶耐药后“再挑战”等。近年来的一些病例报告或探索性研究已经提供了这些方向的线索。目前，
达拉非尼联合曲美替尼已被美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）等多个指南优先推荐为BRAF V600E/V600突变NSCLC患者的优选。将聚焦于BRAF V600突变NSCLC患者，对其临床/病理学特征及进展进行系统阐述。
江西卫视深度观察［关键词］ 非小细胞肺癌；鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌基因同源体B1；突变；抑制剂；丝裂原活化蛋白激酶激酶抑制剂哀情口令 电影
GLOBOCAN癌症统计数据显示，肺癌目前仍是导致癌症相关死亡的主要原因，2020年全球肺癌死亡人数约为180万［1］。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌的85%［2］。
鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1 （V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen- activated protein kinase，MAPK）通路的关键分子。BRAF基因突变可见于多种肿瘤，最初发现于黑素瘤，且在黑素瘤中的突变率超过60%［3］。在NSCLC中，BRAF突变率为1.5%~3.5%；BRAF V600约占所有BRAF突变的50%，其中最常见类型为V600E突变［4-5］。在肺腺癌中，BRAF V600E突变率为
1%~2%［4］。BRAF突变与肿瘤不良预后有关，BRAF V600突变NSCLC 患者总生存期（overall survival，OS）明显短于野生型患者［4，6］。在BRAF V600突变NSCLC患者的中，有研究［7-8］表明化疗或免疫在客观缓解率（objective response rate，ORR）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）等方面的临床获益有限。在靶向方面，BRAF抑制剂和MAPK激酶（MAPK kinase，MEK）抑制剂联合对比BRAF单靶呈现出了更好的疗效，ORR为60%~70%，中位PFS为10~15个月［9］。因此，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南和欧洲医学肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology，ESMO）指南均推荐达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600E/V600突变的晚期或转移性NSCLC 患者的首选［10-11］。目前，该方案在国内的注册临床研究已入组结束，中国临床肿瘤学会（ Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）《非小细胞肺癌诊疗指南（2021）》［12］已将达拉非尼单药或达拉非尼联合曲美替尼方案作为BRAF V600E突变的转移性NSCLC一线的Ⅱ级推荐。
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朔天运河本文介绍了BRAF V600突变型NSCLC患者的临床特征及进展，以期加深临床医师对此类型NSCLC的了解。
1、BRAF V600突变型NSCLC临床特点和病理学特征
BRAF突变可导致MAPK下游细胞信号转导通路的持续激活，促使细胞生长、增殖，介导肿瘤发生［13］。根据对RAS激酶的依赖性和RAF的二聚化特征，BRAF突变可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类。其中，Ⅰ类突变为RAS激酶非依赖性，具有高激酶活性单体，以BRAF V600突变为代表；Ⅱ类突变为RAS激酶非依赖性，具有激酶活性的二聚体，如G464和G469突变；Ⅲ类突变为RAS激酶依赖性，无激酶活性的异源二聚体，包括D594和G466突变［14］。一项中国研究［14］显示，在BRAF突变NSCLC患者中，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ类BRAF突变比例分别为32%、21%和13%。
概览目前的研究可知，NSCLC中BRAF突变在男女比例和吸烟状态等差异尚存争议。Marchetti等［6］的研究显示，女性NSCLC患者中 的BRAF V600E突变率明显高于男性（8.6% vs 0.9%，P＜0.001）；而Tissot等［15］和Myall等［16］报道的数据男女比例未见显著差异。BRAF突变的NSCLC患者大多具有吸烟史［17］，也有研究显示，V600E突变可能在轻度或无吸烟史的患者中 更常见［16］。
有关BRAF突变肺癌的组织病理学特征，国外研究显示，肺腺癌中的BRAF突变发生率明显
高于肺鳞癌（4.9% vs 0.3%，P＜0.001）［6］。2021年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会报告的一项回顾性研究［18］显示，BRAF突变肺癌患者中腺癌和V600E突变患者均占大多数，比例分别为89.5%（17/19）和68.4%（13/19）。在中国NSCLC患者人中，BRAF突变者腺癌比例达89.3%，显著高于非BRAF突变者（70.6%，P=0.048）［8］。在V600E突变的NSCLC中，约80%的患者组织类型为肺腺癌，并具有侵袭性的微乳头状特征［6］。上述国内外的数据均提示，BRAF突变，尤其是BRAF V600E突变NSCLC患者，在病理学类型上以腺癌为主。
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