非小细胞肺癌的这个突变没有靶向药物？新药的缓解率已经达到55%了！临床试验正在招募 在非小细胞肺癌当中，HER2相关的改变检出率大约在5%左右，其中HER2基因扩增的检出率约为1%~3%，HER2突变的检出率约为2%~4%。
我们都知道抗HER2的方案（也就是以HER2抑制剂为核心的方案），在HER2扩增或HER2过表达的乳腺癌的当中已经取得了成功，但在非小细胞肺癌当中的发展却是“举步维艰”。有部分药物可以用，但疗效只能说是差强人意。
不过就在近几年，几款新药的问世，让这部分非小细胞肺癌患者看到了新的希望。 超适应症与泛HER抑制剂：初步尝试
早期，HER2异常的非小细胞肺癌患者，通常会选择的方案有两类：超适应症应用曲妥珠单抗，或使用泛HER抑制剂。其中泛HER抑制剂通常是作为EGFR（又称HER1）抑制剂而获批的，包括经典的阿法替尼和达克替尼。
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济源研修茶座曲妥珠单抗：联合化疗，疗效超过单独化疗
曲妥珠单抗联合化疗方案HER2突变的非小细胞肺癌，疗效稍微超过了单纯化疗。一项回顾性分析纳入101例使用曲妥珠单抗的患者，结果曲妥珠单抗联合化疗方案的整体缓解率为50.9%，超过了单纯化疗的43.5%。
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阿法替尼：缓解率13%，总生存期23个月
阿法替尼HER2外显子20插入突变的试验最早于2012年报道，随后美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心对27例患者的回顾性分析结果显示，在23例疗效可评估的患者中，整体缓解率为13%，疾病控制率57%；中位缓解持续时间6个月，中位总生存期23个月。
阿法替尼是一款EGFR与HER2双靶点的药物，但根据已有的结果，阿法替尼对于HER2阳性的非小细胞肺癌患者缓解率远未能达到预期，疗效并不够理想，仍然需要更多更具靶向性的方案。
但在其它药物问世之前，阿法替尼也是能够挽救患者生命的选择。
案例一
一位63岁的男性患者，长期吸烟，2017年12月被确诊为鳞状细胞肺癌，分类为T3N2M1，存在多处干转移病灶，但体能较好，ECOG评分为0。
由于经检测，患者的EGFR突变及ALK重排均为阴性，因此患者首先接受了卡铂+吉西他滨方案。2018年5月疾病病进展，改为使用奈达铂+多西他赛方案。
但医生与患者仍然希望能够挖掘到潜在的机会，因此接受了以血液为样本的二代测序（NGS）进行测序分析。结果令人惊喜——患者存在HER2外显子22 R896G突变！
担当者从2018年7月开始，患者更换为阿法替尼方案。仅2个月之后，患者的病灶直径就缩小了40.5%，疗效令人惊喜。
（A）阿法替尼前；（B）阿法替尼2个月；（C）阿法替尼7个月；（D）阿法替尼11个月；（E）阿法替尼14个月。
由于非小细胞肺癌的驱动基因突变类型实在是太多，且能够用于的突变类型很多，因此小panel检测可能会漏掉一些有价值的突变。我们已经展现过大量的通过二代测序到靶向方案的患者案例，如果大家希望进一步了解二代测序相关的知识，可以阅读《他们给五万名癌症患者做了两次基因检测，结果令人震惊……》这篇文章，或咨询基因药物汇医学部（400-686-1602）。
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达克替尼：缓解率12%
达克替尼是一款泛HER抑制剂，其靶标包括EGFR、HER2以及HER4等。2015年，一项发表于Annals of Oncology杂志上的Ⅱ期研究结果显示，在26例HER2外显子20突变的患者中，达克替尼的整体缓解率为12%；试验中纳入的另外4例HER2扩增患者均未能达到临床缓解。
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波奇替尼：缓解率50%，中位无进展生存期5.1个月
波奇替尼同样为一款EGFR与HER2双靶点的药物。根据2018年WCLC上公开的研究结果，使用波奇替尼HER2外显子20突变的患者，在12例可评估患者中，整体缓解率为自动友情链接60%，中位无进展生存期5.1个月。
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TAK-788：HER2突变患者疗效尚未公开
TAK-788是一款新兴在研药物，为EGFR和HER2双靶点的小分子抑制剂。目前，这款药物EGFR外显子20插入突变患者的整体缓解率可以达到43%，疾病控制率86%，中位无进展生存期7.3个月；HER2阳性患者的疗效尚未公开。
国产小分子：潜力可期
其实提到非小细胞肺癌的HER2抑制剂，大家首先应该去想国产的吡咯替尼。早在2020年7
月，这款药物就已经启动了非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验，目前已经公布了一些非常不错的试验数据。在这款药物的“光环”之下，HER2阳性非小细胞肺癌患者“只能靠其它突变靶向药物'接济’着”的日子，终于成为历史了。
吡咯替尼是一款泛HER的小分子多靶点药物，可以抑制EGFR、HER2及HER4。在一项Ⅱ期临床试验中，15例HER2阳性非小细胞肺癌患者接受吡咯替尼，整体缓解率为53.3%，中位无进展生存期6.4个月，中位缓解持续时间为7.2个月。
根据2020年发表于Journal of Clinical Oncology杂志上的Ⅱ期研究结果，使用吡咯替尼86例HER2阳性非小细胞肺癌患者，整体缓解率为31.7%，中位缓解持续时间7.0个月medline，中位无进展生存期6.9个月，中位总生存期14.4个月。
案例二
一位53岁的女性患者，无吸烟史，于2018年3月确诊肺腺癌。当时患者为ⅢA期（T2N2M0），接受了胸腔镜下左上肺叶切除术及肺门及纵隔淋巴结清扫术。
此后患者接受了2个周期的培美曲塞+铂类化疗，但复查CT时显示纵隔淋巴结及肝转移，C
EA水平也在上涨，所幸尚未出现脑转移。
患者更换为白蛋白紫杉醇+铂类化疗+贝伐珠单抗方案，但CEA水平持续上涨；仅1个周期，就出现了新的肝转移病灶。
此时，为了寻求更有效的手段，患者接受了基于手术组织标本的二代测序（NGS），结果显示存在HER2扩增（拷贝数：11）、HER2突变（1.46%；F616L）、ErbB4突变（24.41%）、TP53突变（33.57%）以及其它突变。补充免疫组织化学（IHC）检查为HER2过表达。
此时患者接受了三线，为多西紫杉醇+铂类化疗+长春瑞滨+卡培他滨方案，达到了临床缓解；但仅仅5个月后，就再次出现了左腋窝淋巴结转移，疾病再度进展。
第四线，患者选择的方案是吡咯替尼+伊立替康+奥沙利铂，2个周期后更换为吡咯替尼单药方案。仅2个月左右的之后，患者就达到了临床完全缓解的标准，肝脏和纵隔淋巴结转移病灶彻底消失！
抗体-药物偶联物：开创未来
相信大家都听过不少关于“生物导弹”抗体-药物偶联物（ADC）的“传说”。
靶向耐药了的患者，用同靶点的ADC，竟然仍有绝大部分患者获益；原本副作用比较重的靶向药物类型，“摇身一变”成了ADC，副作用竟然变少了很多……
事实上，ADC是一种在原有靶向或化疗药物的基础上再次升级的药物类型，与原有药物相比，这类药物具有更强的靶向性，对癌细胞的杀伤能力更加精准，因而具备了疗效更好、副作用更小的多种优势。
从结构上来说，抗体-药物偶联物（ADC）由单克隆抗体、细胞毒物以及两者之间的连接物共3个部分组成。
其中，抗体负责“精准制导”，抵达特定的环境（即部分特殊的与癌细胞相关物质浓度较高的部位）之后连接物断裂，释放出作为“武器”的细胞毒物（化疗药物或靶向药物），对癌细胞造成有效的杀伤。
这样的特点使ADC药物具备了更强的靶向性，能够将更高的药物浓度集中于靶部位，一方面提升了对癌细胞的杀伤能力，一方面减少了药物对正常细胞的伤害，在提升疗效的同时
降低了副作用。
中国公众科技网同样，在非小细胞肺癌这个适应症上，HER2靶点的ADC也发挥出了超越靶向药物的强大疗效。最初T-DM1的疗效还比较有限，后续Enhertu（DS-8201）则是带来了巨大的突破。
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T-DM1：缓解率20%，总生存期15.3个月
T-DM1是HER2最具代表性的抗体-药物偶联物（ADC）之一，目前主要在乳腺癌的中取得了较好的疗效，在肺癌适应症上疗效比较有限。
根据日本中心的结果，T-DM1免疫组化（ICH）3+、2+和外显子20突变的HER2阳性非小细胞肺癌患者，整体缓解率为6.7%；中位随访9.2个月时，患者的中位无进展生存期为2.0个月，中位总生存期为10.9个月。
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