肝癌基因突变和标志物Gastroenterology超长论文全景解读 南京秦淮区通报1例核酸阳性来源：探肝
研究背景
肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma ,HCC）已成为癌症相关死亡的主要原因。其死亡率在西方人中有所增加，少数患者在早期阶段被诊断出来，该阶段患者可进行治愈性。在过去的十多年里，研究者对HCC分子发病机制的认识有了显著提高。大量样本的高通量测序分析的累积数据为HCC基因突变情况提供了准确的全景分析。这使得研究者能够描述一些可能主导肿瘤发生发展的关键事件，并有望将这些知识转化为新的靶标和生物标志物，从而可能影响肝癌的决策，并最终改善患者的效果。然而，今后还会面临一些挑战：（1）HCC最普遍的致癌突变目前是无药可用的；（2）在可以确定HCC的分子亚型或明显驱动通路的情况下，将这些知识转化为临床试验的努力仍很少；（3）关于肿瘤异质性的作用及其在肿瘤晚期评估的争论，引发了人们对基于单个样本活检分层未来的一些怀疑；（4）通过免疫系统肝癌很有潜力，但仍有待评估。该综述概述了 HCC 发生发展所涉及的基因改变，并讨论在根据患者的预后和对的反应下分子标志物在患者分层中的作用。 红糜
综述框架
Key Points 摘选
1. 在HCC中，每个肿瘤编码区的平均突变数为35~80，其中估计可能有4~8个致癌基因成瘾的驱动因子。
2. HCC的遗传易感性：APC 胚系突变、引发罕见遗传代谢疾病的基因突变；与危险因素
（如病毒性肝炎，酒精摄入或肥胖）、慢性肝病的严重程度及其向肝硬化演变或恶性转化和肿瘤进展相关的一些SNPs。 3. 肝硬化恶性转化过程：肝硬化→低度异常增生结节（LGDN）→高度异常增生结节（HGDN）→早期HCC →进展性HCC和晚期HCC；其恶性转化与TERT的胚系和体系突变相关。
4. 肝细胞腺瘤的恶性转化过程：在正常肝细胞中具有转化风险的单克隆良性增殖，β-连环蛋白激活突变提高恶性的转化风险，最后TERT启动子突变同时伴随全基因组低甲基化和染体畸变的增加。
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5. 肝癌发生过程中涉及的驱动通路：端粒维持、WNT/β-连环蛋白信号通路、P53细胞周期信号通路、表观遗传修饰、氧化应激信号通路、PI3K / AKT / MTOR和RAS / RAF /MAPK信号通路。
制定班级公约6. HCC大致可分为2个主要分子亚型：（1）增殖类亚型，特征是富集与细胞周期中细胞增殖和进展相关的信号，并且通常与更具攻击性的表型相关；（2）非增殖类亚型，通常保留类似于正常肝脏生理学的分子特征。
7. 基于对癌旁和肿瘤组织基因数据的分析，加上临床表征数据，研究者开发了多种预后预测模型；在HCC的方面，可针对靶向信号级联或免疫检查点、针对癌基因成瘾通路使用相关的生物标志。
1. HBV感染和原发性肝癌 汉语音译
1.1 HCC易感基因与环境的相互作用
肝癌的发生是基因和非基因的宿主因素之间复杂的相互作用、接触环境致癌物、病毒以及潜在慢性肝病的发展造成的，而在其最终阶段 (即肝硬化)， HCC的发生将成为特定的癌原场。虽然肝硬化是大多数肝癌生长的 '土壤'，但HCC在非肝硬化肝上的发展有助于我们重新评估导致HCC发育而不造成背景肝损害的危险因素和机制 (图 1)。
图1 遗传易感性、环境因素和HCC发生之间的相互作用
（红：孟德尔遗传模式；蓝：参与HCC发生的多态性；绿：HCC遗传印记的基因毒性暴露；紫：用于降低HCC发病率的潜在疗法）
1.2 HCC的孟德尔遗传易感性
(1) 易患乳腺癌、卵巢癌或结直肠癌的最常见的单基因综合征通常与肝脏肿瘤的发展无关。
(2) 在特殊情况下，HCC可在APC胚系突变患者中发生。
(3) 在几种遗传代谢疾病中观察到HCC基因易感性，主要是通过肝硬化发展而来。这些遗传代谢单基因疾病包括铁或铜超载（分别是HFE1和ATP7B基因相关的血沉着病和Wilson病）、Ⅰ 型酪氨酸血症（与FAH基因相关）、急性间歇性卟啉症（与HMBS基因相关）或迟发性皮肤病（与UROD基因相关），以及α1抗胰蛋白酶缺乏症（与SERPINA1基因相关）。 此外，葡萄糖代谢的遗传改变导致糖原贮积病（与G6PC基因相关）或特定成熟型糖尿病 Ⅲ 型（与MODY3、HNF1A基因相关）可促进遗传性肝脏腺瘤病的发生，它们进一步的罕见恶性转化为无肝硬化的HCC。
1.3 肝细胞癌的多因素遗传易感性
一些SNP（单核苷酸多态性）被确定为与HCC风险有关。SNP调节疾病在不同阶段的HCC风险，包括危险因素（如病毒性肝炎，酒精摄入或肥胖）的易感性、慢性肝病的严重程度及其向肝硬化的演变，或恶性转化和肿瘤进展。SNPs可用于对患者进行个性化监测措施的分层，并作为化学预防策略的候选目标。例如，位于EGF基因启动子区域的rs4444903多态性与HCV-HCC（丙型肝炎病毒相关性肝硬化发展而来的肝细胞癌）相关。迄今为止，没有药物（包括索拉非尼）能够降低高风险患者的HCC发病率，或者在治愈性后预防肿瘤复发。
与慢性肝病型HCC发展相关的大多数单核苷酸多态性与特定的风险因素有关。AFB1（黄曲霉毒素B1）、HBV（乙型肝炎病毒）与GTSM1/GSTT1的SNP之间的关联是在特定接触遗传毒性污染物与病毒感染和常见基因多态性之间的强相互作用而大幅增加肝癌风险的原型。
PNPLA3多态性（编码介导三酰基甘油水解的脂肪酶）与脂肪和酒精性慢性肝病密切相关，其多态性在HCV-HCC风险中似乎只有轻微的贡献。
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GWAS（全基因组关联研究）确定了日本HCV患者与MICA（参与免疫调节的基因）的多态性相关、DEPDC5（未知功能的基因）多态性与HCC发展相关的。在4项不同的含有HBV感染中国患者的研究中，在STAT4（炎症途径中的关键蛋白）、TPTE2（PTEN的同源物）、DCL1（与HCC发病机制有关的抑癌基因）和UBEB4、KIF1B、PGD基因区域中鉴定出SNPs与HCC发生有关。
2. 恶性转化中HCC癌前病变早期基因改变
2.1 肝硬化作为HCC的癌原场
肝硬化恶性转化是一个多步骤过程，包括：肝硬化→低度异常增生结节（LGDN）→高度异常增生结节（HGDN）→早期HCC →进展性HCC和晚期HCC。 端粒和端粒酶在肝硬化发病机制和肿瘤发生中的起关键作用。端粒是重复的DNA序列，是保护它们所在的染体末端所必需的。它们在细胞分裂过程中缩短，导致细胞衰老和细胞凋亡。端粒酶主要包括催化组分端粒酶逆转录酶(Telomerase reverse transcriptase，TERT)和端粒酶 RNA 组分(Telomerase RNA component，TERC），二者与其他端粒酶复合体亚基共同组装成具有延伸端粒末端功能的全酶，在细胞衰老和肿瘤发生过程中发挥关键的作用。在人肝脏中，
端粒酶不在成熟肝细胞中表达，肝硬化组织表现出端粒缩短并伴有复制性衰老和胚系TERT突变。胚系TERT突变预计会降低端粒酶活性，与肝硬化的高风险相关。
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